Systematic re-annotation of 191 genes associated with early-onset epilepsy unmasks <i>de novo</i> variants linked to Dravet syndrome in novel <i>SCN1A</i> exons
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The early infantile epileptic encephalopathies (EIEE) are a group of rare, severe neurodevelopmental disorders, where even the most thorough sequencing studies leave 60-65% of patients without a molecular diagnosis. Here, we explore the incompleteness of transcript models used for exome and genome analysis as one potential explanation for lack of current diagnoses. Therefore, we have updated the GENCODE gene annotation for 191 epilepsy-associated genes, using human brain-derived transcriptomic libraries and other data to build 3,550 novel putative transcript models. The extended transcriptional footprint of these genes allowed for 294 intronic or intergenic variants, found in human mutation databases, to be reclassified as exonic, while a further 70 intronic variants were reclassified as splice-site proximal. Using SCN1A as a case study due to its close phenotype/genotype correlation with Dravet syndrome, we screened 122 people with Dravet syndrome, or a similar phenotype, with a panel of novel exon sequences representing eight established genes and identified two de novo SCN1A variants that now, through improved gene annotation can be ascribed to residing among novel exons. These two (from 122 screened patients, 1.6%) new molecular diagnoses carry significant clinical implications. Furthermore, we identified a previously-classified SCN1A intronic Dravet-associated variant that now lies within a deeply conserved novel exon. Our findings illustrate the potential gains of thorough gene annotation in improving diagnostic yields for genetic disorders. We would expect to find new molecular diagnoses in our 191 genes that were originally suspected by clinicians for patients, with a negative diagnosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».