2175-P: Isoform-Specific Roles of Prolyl Hydroxylase Domain Proteins in Regulating Beta-Cell Function
Notice bibliographique
Résumé
Pancreatic β-cells secrete insulin in a biphasic manner via KATP-channel dependent and independent pathways. The KATP-channel independent pathway produces a rise in the NADPH/NADP+ ratio and cytosolic α-ketoglutarate (α-KG). Prolyl hydroxylase domain proteins (PHDs) belong to the α-KG-dependent dioxygenase superfamily and regulates stability of hypoxia-inducible factor α (HIF-α). Prolyl hydroxylation of HIF-α for ubiquitin-mediated proteasomal degradation requires sufficient levels of oxygen, iron and α-KG. We have previously shown pharmacological inhibition of PHDs reduces glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), glucose utilization, and mitochondrial function in clonal β-cells. Glucose-induced changes in cytosolic α-KG may regulate PHD and thus β-cell function. In mouse pancreatic β-cells, PHD isoforms express unique subcellular localization: PHD1 is expressed exclusively in the cytosol, PHD2 is expressed in the cytosol and nucleus, and PHD3 is mainly expressed in the nucleus. To further explore the isoform-specific roles of PHD, we employed a β-cell specific knockout (β-PHD KO) mouse model for each of the PHD isoforms. β-PHD1 KO, β-PHD2 KO and β-PHD3 KO. β-PHD KO mice show no significant in vivo defects associated with glucose tolerance and insulin resistance; however, β-PHD1 KO and β-PHD2 KO mice have significantly increased plasma insulin compared to wild type (WT) controls (p<0.05). Consistent with our cell culture model of PHD knockdown, PHD1 and PHD3 regulate insulin secretion as both β-PHD1 KO and β-PHD3 KO mice show impaired GSIS. Only β-PHD1 KO mice have reduced beta-cell mass (p<0.01). In conclusion, there are significant and unique effects observed with isoform-specific suppression of PHD. Disclosure M. Hoang: None. S.M. Janssen: None. J.W. Joseph: None. Funding Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada; Canadian Institutes of Health Research
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».