Nucleophilic Aromatic Substitutions of 2-Halo-5-(sulfamoyl)benzoic Acids and <i>N</i>,<i>O</i>-Bis-alkylation via Phase Transfer Catalysis: Synthesis of RoRγ Inverse Agonist GSK2981278A
Notice bibliographique
Résumé
GSK2981278A ( 1 ) is a RORγ inverse agonist used as a potential topical nonsteroidal therapy for psoriasis. New synthesis of 1 was developed based on a S N Ar reaction of (tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)methanol with an aryl halide intermediate, prepared from 2-halobenzoic acids. The dianion underwent in situ N, O -bis-isobutylation, followed by a reduction to provide 1 . The new route eliminated a genotoxic tosylate of (tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)methanol and a difficult reductive amination from the original synthesis starting from methyl salicylate. A primary version of the route has been scaled up to deliver 125 kg of 1 . However, the heating of a strong base in DMSO for an extended period during the bis-alkylation was found to be a safety concern for manufacturing. A safer and greener process was then developed utilizing a facile N, O -bis-alkylation, which was conducted under phase transfer conditions with mild bases such as potassium carbonate and in green solvents such as water. The concise four stage sequence from 2-halobenzoic acids to GSK2981278A ( 1 ) had an overall yield of 41%.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».