Use of multiple strategies to understand the complex genetic architecture of ADHD
Notice bibliographique
Résumé
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a highly prevalent, clinically heterogeneous neurodevelopmental disorder with a complex etiology implicating both genetic and environmental factors. Although it is well accepted that multiple genes are involved in the pathophysiology of ADHD, no genetic risk variants have been identified beyond doubt. In addition, environmental factors, including, maternal smoking and maternal exposure to stress during pregnancy have been consistently associated with this disorder.This thesis will describe multiple genetic strategies that may help reduce the "clinical heterogeneity" and "etiological complexity" of ADHD phenotype facilitating the identification of genetic variants, which may help, in dissecting pathways to the disorder.1. By using the "endophenotypes" approach and selecting COMT gene, which is firmly implicated in the modulation of brain catecholamines, we found a tentative association between Catechol-O-Methyltransferase alleles/haplotypes and the modulation of Executive Functions in ADHD children.2. We used "gene/environment interplay" i.e. stratifying ADHD children based on exposure to maternal smoking during pregnancy and maternal stress during pregnancy and investigated the implication of latrophilin3 gene LPHN3, a candidate gene consistently shown to be involved in ADHD (based on linkage studies, and candidate association studies) in increasing the risk for ADHD. This approach allowed the uncovering of differential associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the LPHN3 and a number of endophenotypes in patients according to their exposure to maternal stress during pregnancy.3. "Comorbidity" with obesity was employed as a tool to index a more homogenous subgroup of ADHD children and facilitate the identification of genetic variants implicate in ADHD. Using this scheme, we comprehensively (behaviorally and clinically) characterized children with ADHD in relation to their BMI/weight categories. We showed that, self-regulation deficits, usually hypothesized to mediate obesity in children with ADHD, are not more present in children with ADHD and obesity compared to the non-obese ADHD children. Furthermore, in a group of children not exposed to maternal smoking during pregnancy, we observed a novel association between ADHD pertinent phenotypes and a Fat Mass and Obesity (FTO) gene polymorphism that has been strongly associated to obesity by genome-wide association studies (GWAS). In summary, this research work demonstrates the usefulness of multiple strategies to reduce the clinical heterogeneity and etiological complexity of ADHD which may facilitate identification of genetic risk variants and the interaction of these with environmental factors. This in turn may help in elucidating the pathophysiology of ADHD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,003 | 0,004 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».