FO008FATTY ACID RECEPTORS GPR40/GPR84: TWO PROMISING TARGETS IN KIDNEY FIBROSIS
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Numerous clinical conditions can lead to organ fibrosis and functional failure. There is a great need for therapies that could effectively target pathophysiological pathways involved in fibrosis. GPR40 and GPR84 are G protein-coupled receptors stimulated by free fatty acid ligands and are associated with metabolic and inflammatory disorders. Although both receptors have been associated with metabolic regulation and inflammation, they have not been previously linked to organ fibrosis. The dual GPR40 agonist/GPR84 antagonist PBI-4050 (3-pentylbenzeneacetic acid sodium salt) is a novel antifibrotic drug candidate entering phase III in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and Alström syndrome. The aim of this study was to determine the role of GPR40 and GPR84 receptors and the effect of PBI-4050 treatment in models of AKI and CKD. METHODS: PBI-4050 was tested in cells involved in fibrosis (macrophages, fibroblasts and epithelial cells) and in various animal models of CKD/DKD (5/6-nephrectomized rat, db/db and db/db eNOS-/- mice, adenine-induced CKD) and AKI (long-term postacute ischemic injury (IRI), LPS, unilateral ureteral obstruction (UUO), doxorubicin) and in GPR40- and GPR84-knockout mice. RESULTS: PBI-4050 acts on cells involved in the fibrotic pathway: macrophages, fibroblasts, and epithelial cells by regulating cytokines and fibrotic and remodeling markers. GPR40 is also expressed in proximal tubules and collecting duct while GPR84 is mainly expressed in podocytes. In experiments using either GPR40- or GPR84-knockout mice in models of kidney fibrosis (UUO, IRI, and adenine-induced CKD), GPR40 was found protective and GPR84 deleterious. Through binding to GPR40 and GPR84, PBI-4050 significantly attenuated fibrosis in other models of AKI (doxorubicin, LPS) and CKD/DKD (5/6-nephrectomy, db/db mice). Moreover, in two phase II clinical trials (type 2 diabetes with metabolic syndrome, Alström syndrome) involving a total of 36 patients, PBI-4050 reduced kidney injury urinary biomarkers. CONCLUSIONS: GPR40 and GPR84 may represent promising molecular targets in fibrosis pathways. We conclude that PBI-4050 is a first-in-class compound that may be effective for managing inflammatory and fibrosis-related kidney diseases.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».