Molecular determinants of outcome with mTOR inhibition in endometrial cancer (EC).
Notice bibliographique
Résumé
5010 Background: Deregulation of PI3K/AKT/mTOR signaling plays a significant role in EC biology. NCIC CTG has completed three phase II trials of 2 mTOR inhibitors (temsirolimus and ridaforolimus) in EC (IND 160A, IND 160B, IND192) demonstrating anti-tumor activity. PTEN expression, however, was not associated with response. In this study we are conducting additional molecular analyses on samples obtained from patients (pts) participating in these trials to identify mutations or other findings associated with mTOR response. Methods: Formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tumor samples were collected from pts treated on the three trials. Tumor DNA was isolated and mutational profiling (MP) was performed using theOncoCarta Panel v1.0 which can detect 238 mutations in 19 oncogenes including AKT1, 2, BRAF, CDK-4, EGFR, ERBB2, MET, H-, K-, N- RAS, PDGFRA, PIK3CA, RET. All mutations were verified by Sanger sequencing. For each gene found to be mutated in at least 1 patient, the relationship between presence/absence of mutations in that gene and objective anti-tumor response (RR) was assessed (RR vs. no response; early progression (PD) vs. no PD) using Fisher's exact test. In addition, the presence of any mutation vs. no mutations was assessed in relationship to the same clinical outcomes. Results: MP was feasible in 73 of the 94 eligible pts treated on the three trials. 44% (32 pts) had a mutation in at least one gene: 21 pts (29%) in PIK3CA, 10 (14%) KRAS, 4 (5%) MET, 3 (4%) NRAS, 3 (4%) AKT and 1(1%) EGFR. 9 pts (12%) had > 1 mutation. No significant correlations were seen, in individual trials or within the pooled data set of 3 studies, between the presence/absence of any mutation and RR (p=1.0) or early PD (p=1.0). No significant association was seen between the presence of mutations within individual genes and RR or PD (including PIK3CA). Of interest, no response was observed in any of the 13 pts with a Ras mutation (non-significant). Additional analyses involving gene expression (including stathmin) and correlation of MP with tumor morphology are underway. Conclusions: Mutations are common in EC but we have not identified a statistical association between presence of mutations in PIK3CA or any other gene and response to mTOR inhibition. Further analyses are ongoing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».