Abstract 16511: Discoidin Domain Receptor-1: A Novel Molecular Switch Regulating Fibrocalcific Response in Vascular Smooth Muscle Cells
Notice bibliographique
Résumé
Background: Extracellular vesicle (EV)-derived microcalcifications formed in collagen-poor fibrous caps contribute to plaque rupture. Collagen accumulation and calcification are major determinants of plaque stability, although the mechanisms linking fibrotic and calcific responses are unknown. The collagen receptor discoidin domain receptor-1 (DDR-1) regulates plaque calcification in vivo ; however, its role in the release of calcifying EVs remains unclear. We hypothesize that DDR-1 regulates the processes of fibrosis and EV-induced calcification in atherosclerotic plaques. Methods and results: Smooth muscle cells (SMC) from the carotid arteries of wild type and DDR-1 knockout (DDR-1 -/- ) mice (n=5 per group) were cultured in control or calcifying media. At days 14 and 21, cells were harvested and EVs isolated for analysis. Compared to wild type cells, DDR-1 -/- SMCs exhibited a 3.5-fold increase in EV release (p<0.001) as well as elevated EV calcifying potential determined by EV-bound alkaline phosphatase (ALP) activity (470.4±30.0 vs. 19.1±2.3 ng/well/mg protein). DDR-1 -/- SMCs showed an increase in ALP activity (220.3±31.2 vs. 6.9±1.2 ng/well/mg protein), calcification measured by alizarin red S absorbance (3.56±0.11 vs. 0.10±0.0008), and collagen type I accumulation (p=0.04). Transforming growth factor-β (TGFβ) signaling has been implicated in both fibrotic and calcific responses. DDR-1 -/- cells released significantly more TGFβ in calcifying medium (253.4±12.4 vs. 167.2±8.8 pg/ml, p<0.001), suggesting a connection between DDR-1 and TGFβ signaling. A selective TGFβ receptor I inhibitor mitigated the osteogenic potential of the DDR-1 -/- phenotype with a significant decrease in EV release, ALP activity in SMCs and EVs, extracellular matrix calcification and collagen production. Analysis of TGFβ-associated pathways in DDR-1 -/- SMCs revealed significantly increased p38 phosphorylation while phosphorylated Smad3 and JNK were inhibited. Conclusion: DDR-1 interferes with TGFβ-mediated p38 phosphorylation to restrict EV-induced calcification. DDR-1 concomitantly attenuates collagen accumulation in vascular SMCs, establishing a novel mechanism of cell-matrix interaction in arterial fibrocalcific responses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».