The role of b2-glycoprotein i-reactive t cells in the development of systemic lupus erythematosus
Notice bibliographique
Résumé
This thesis examines the role of β2-glycoprotein I (β2GPI)-reactive T cells in the development of systemic lupus erythematosus (SLE). SLE is a prototypic model for B cell epitope spread in autoimmunity. Autoantibodies to numerous molecularly distinct self-antigens emerge in a sequential manner over several years, leading to disease manifestations. Among the earliest autoantibodies to appear are those targeting phospholipids and phospholipid-binding proteins, particularly β2-glycoprotein I (β2GPI). Our laboratory has developed a model of SLE in which mice immunized with β2GPI and lipopolysaccharide (LPS) display a remarkably similar pattern of autoantibody emergence to that seen in human SLE, as well as SLE-like kidney disease. Here we use this model to investigate whether epitope spread to SLE autoantibodies is associated with a unique or limited β2GPI-reactive T cell response. We ask whether MHC class II haplotype, and its associated T cell epitope restriction, impacts epitope spread to SLE autoantibodies. Furthermore, we investigate the origin of β2GPI-reactive T cells initiating this epitope spread. We hypothesize that binding of β2GPI to necroptotic cells presents the immune system with a "scaffold" of cellular self-antigens in a pro-inflammatory and immunogenic context, leading to a robust β2GPI-reactive T cell response. Splenocytes from β2GPI/LPS-immunized mice with different MHC class II haplotypes were used to determine β2GPI-reactive T cell epitopes, using a peptide library spanning the entire sequence of human β2GPI. One β2GPI-reactive T cell epitope (LYRDTAVFECLPQHAMFG) in Domain III appeared to be a dominant epitope, since it was recognized in β2GPI/LPS-immunized mice with different MHC class II haplotypes, as well as in SLE-prone MRL/lpr mice. We next showed that β2GPI binds to necroptotic, as well as apoptotic, L929 cells but that necroptotic, not apoptotic, cells enhance pro-inflammatory cytokine (TNF-α) secretion by activated macrophages and dendritic cells in vitro. Necroptotic cells promoted MHC class II and costimulatory molecule expression in immature dendritic cells, leading to an enhanced CD4 T cell response to β2GPI in vitro. Finally, we show that mice deficient in Ripk3 (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3), and hence necroptosis, show poor induction of SLE. In summary, we propose that factors enabling a β2GPI-reactive T cell response may predispose individuals to the development of SLE autoantibodies independent of their MHC class II haplotype. Furthermore, our findings suggest that necroptotic cells provide both self-antigens and pro-inflammatory signals that may be sufficient to overcome immune tolerance and induce SLE.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».