Diminished inhibition and facilitated activation of RyR2‐mediated Ca<sup>2+</sup> release is a common defect of arrhythmogenic calmodulin mutations
Notice bibliographique
Résumé
A number of calmodulin (CaM) mutations cause severe cardiac arrhythmias, but their arrhythmogenic mechanisms are unclear. While some of the arrhythmogenic CaM mutations have been shown to impair CaM‐dependent inhibition of intracellular Ca2+ release through the ryanodine receptor type 2 (RyR2), the impact of a majority of these mutations on RyR2 function is unknown. Here, we investigated the effect of 14 arrhythmogenic CaM mutations on the CaM‐dependent RyR2 inhibition. We found that all the arrhythmogenic CaM mutations tested diminished CaM‐dependent inhibition of RyR2‐mediated Ca2+ release and increased store‐overload induced Ca2+ release (SOICR) in HEK293 cells. Moreover, all the arrhythmogenic CaM mutations tested either failed to inhibit or even promoted RyR2‐mediated Ca2+ release in permeabilized HEK293 cells with elevated cytosolic Ca2+, which was markedly different from the inhibitory action of CaM wild‐type. The CaM mutations also altered the Ca2+‐dependency of CaM binding to the RyR2 CaM‐binding domain. These results demonstrate that diminished inhibition, and even facilitated activation, of RyR2–mediated Ca2+ release is a common defect of arrhythmogenic CaM mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».