Disease variants alter transcription factor levels and methylation of their binding sites
Notice bibliographique
Résumé
Most disease associated genetic risk factors are non-coding, making it challenging to design experiments to understand their functional consequences. Identification of expression quantitative trait loci (eQTLs) has been a powerful approach to infer downstream effects of disease variants but the large majority remains unexplained.. The analysis of DNA methylation, a key component of the epigenome, offers highly complementary data on the regulatory potential of genomic regions. However, a large-scale, combined analysis of methylome and transcriptome data to infer downstream effects of disease variants is lacking. Here, we show that disease variants have wide-spread effects on DNA methylation in trans that likely reflect the downstream effects on binding sites of cis-regulated transcription factors. Using data on 3,841 Dutch samples, we detected 272,037 independent cis-meQTLs (FDR < 0.05) and identified 1,907 trait-associated SNPs that affect methylation levels of 10,141 different CpG sites in trans (FDR < 0.05), an eight-fold increase in the number of downstream effects that was known from trans-eQTL studies. Trans-meQTL CpG sites are enriched for active regulatory regions, being correlated with gene expression and overlap with Hi-C determined interchromosomal contacts. We detected many trans-meQTL SNPs that affect expression levels of nearby transcription factors (including NFKB1, CTCF and NKX2-3), while the corresponding trans-meQTL CpG sites frequently coincide with its respective binding site. Trans-meQTL mapping therefore provides a strategy for identifying and better understanding downstream functional effects of many disease-associated variants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».