Whole‐exome sequencing in 20,197 persons for rare variants in Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Objective The genetic bases of Alzheimer's disease remain uncertain. An international effort to fully articulate genetic risks and protective factors is underway with the hope of identifying potential therapeutic targets and preventive strategies. The goal here was to identify and characterize the frequency and impact of rare and ultra‐rare variants in Alzheimer's disease, using whole‐exome sequencing in 20,197 individuals. Methods We used a gene‐based collapsing analysis of loss‐of‐function ultra‐rare variants in a case–control study design with data from the Washington Heights‐Inwood Columbia Aging Project, the Alzheimer's Disease Sequencing Project and unrelated individuals from the Institute of Genomic Medicine at Columbia University. Results We identified 19 cases carrying extremely rare SORL1 loss‐of‐function variants among a collection of 6,965 cases and a single loss‐of‐function variant among 13,252 controls (P = 2.17 × 10−8; OR: 36.2 [95% CI: 5.8–1493.0]). Age‐at‐onset was 7 years earlier for patients with SORL1 qualifying variant compared with noncarriers. No other gene attained a study‐wide level of statistical significance, but multiple top‐ranked genes, including GRID2IP, WDR76 and GRN, were among candidates for follow‐up studies. Interpretation This study implicates ultra‐rare, loss‐of‐function variants in SORL1 as a significant genetic risk factor for Alzheimer's disease and provides a comprehensive dataset comparing the burden of rare variation in nearly all human genes in Alzheimer's disease cases and controls. This is the first investigation to establish a genome‐wide statistically significant association between multiple extremely rare loss‐of‐function variants in SORL1 and Alzheimer's disease in a large whole‐exome study of unrelated cases and controls.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».