Ablation of Sirtuin 1 Deacetylase Activity Induces Pulmonary Emphysema by Inducing Cellular Senescence and Disrupting Circadian Clock in Mice (P01-022-19)
Notice bibliographique
Résumé
Sirtuin 1 (SIRT1), a NAD+-dependent protein/histone deacetylase has the capability to extend life span, delay aging, and prevent aging-related diseases. There are several reports showing that there is no significant decline in SIRT1 protein with age, indicating that SIRT1 protein levels alone may not reflect its deacetylase activity. We investigated the causal effect of systemic ablation of SIRT1 deacetylase activity on aging-related pulmonary disease development in mice. We used Sirt1y/y homozygous male mice carrying a point mutation (H355Y) that ablates the deacetylase activity, along with their wild type littermates (Sirt1+/+), and followed them for 6, 10 and 18 months of age. Sirt1y/y homozygous mice developed severe pulmonary emphysema at the ages of 6, 10 and 18 months, with the respective incidences of 33%, 100% and 100%, while the Sirt1+/+wild-type mice only developed emphysema (13% incidence) at 18 months of age. The development of emphysema in Sirt1y/y mice was accompanied with higher protein levels of matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP9, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1, and ratio of cleaved/total anti-poly (ADP-ribose) polymerase. The ablation of SIRT1 activity significantly up-regulated mRNA expression of hypoxia-inducible factor-1α and retinoic acid receptor-b, while p21 protein and phosphorylated AMPK increased and phosphorylated ribosomal S6 decreased, suggesting the association of ablation of SIRT1 activity with cellular quiescence and senescence. Additionally, the lack of SIRT1 activity down-regulated the mRNA expression of circadian clock genes (BMAL1, NPAS2, CRY1, CRY2) in the lungs of Sirt1y/y mice, as compared with that of Sirt1+/+ mice. There were no inflammatory responses in the lungs (e.g., inflammatory cell infiltrations, mRNA expressions of IL-6 and TNFα) in Sirt1y/y homozygous mice compared to Sirt1+/+ mice. The lacking of SIRT1 enzymatic activity plays a major role in the susceptibility of organs to aging and pulmonary emphysema development by inducing cellular senescence and disrupting circadian clock genes. USDA/ARS (58-1950-0074) and NIFA/AFRI (2017-67017-26363).
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».