Reconstructing subclonal composition and evolution from whole genome sequencing of tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Tumors often contain multiple, genetically distinct subpopulations of cancerous cells. These so-called subclonal populations are defined by distinct somatic mutations that include point mutations such as single nucleotide variants and small indels - collectively called simple somatic mutations (SSMs) - as well as larger structural changes that result in copy number variations (CNVs). In some cases, the genotype and prevalence of these subpopulations can be reconstructed based on high-throughput, short-read sequencing of DNA in one or more tumor samples. To date, no automated SSM-based subclonal reconstructions have been attempted on WGS data; and CNV-based reconstructions are limited to tumors with two or fewer cancerous subclonal populations and with a small number of CNVs. We describe a new automated method, PhyloWGS, that can be applied to WGS data from one or more tumor samples to perform subclonal reconstruction based on both CNVs and SSMs. PhyloWGS successfully recovers the composition of mixtures of a highly rearranged TGCA cell line when a CNV-based method fails. On WGS data with average read depth of 40 from five time-series chronic lymphocytic leukemia samples, PhyloWGS recovers the same tumor phylogeny previously reconstructed using deep targeted resequencing. To further explore the limits of WGS-based subclonal reconstruction, we ran PhyloWGS on simulated data: PhyloWGS can reliably reconstruct as many as three cancerous subpopulations based on 30-50x coverage WGS data from a single tumor sample with 10’s to 1000’s of SSMs per subpopulation. At least five cancerous subpopulations can be reconstructed if provided with read depths of 200 or more. PhyloWGS is the first automated method that can be applied to WGS tumor data that accurately reconstructs the frequency, genotype and phylogeny of the subclonal populations based on both SSMs and CNVs. It also provides a principled, automated approach to combining overlapping SSM and CNV data. By demonstrating the utility of PhyloWGS on medium depth WGS data, including from examples with highly rearranged chromosomes, we have greatly expanded the range of tumors for which subclonal reconstruction is possible.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».