Clinical development of triple-combination CFTR modulators for cystic fibrosis patients with one or two<i>F508del</i>alleles
Notice bibliographique
Résumé
Cystic fibrosis (CF) is caused by mutations in the CF transmembrane conductance regulator gene (CFTR) that result in diminished quantity and/or function of the CFTR anion channel.F508del-CFTR, the most common CF-causing mutation (found in ∼90% of patients), causes severe processing and trafficking defects, resulting in decreased CFTR quantity and function. CFTR modulators are medications that increase the amount of mature CFTR protein (correctors) or enhance channel function (potentiators) at the cell surface. Combinations of CFTR correctors and potentiators (i.e.lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor) have demonstrated clinical benefit in subsets of patients. However, none are approved for patients with CF heterozygous forF508del-CFTR and a minimal function mutation,i.e.a mutation that produces either no protein or protein that is unresponsive to currently approved CFTR modulators. Next-generation CFTR correctors VX-659 and VX-445, each in triple combination with tezacaftor and ivacaftor, improve CFTR processing, trafficking and functionin vitroand have demonstrated clinical improvements in phase 2 studies in patients with CF with one or twoF508del-CFTRalleles. Here, we present the rationale and design of four randomised phase 3 studies, and their open-label extensions, evaluating VX-659 (ECLIPSE) or VX-445 (AURORA) plus tezacaftor and ivacaftor in patients with one or twoF508del-CFTRalleles.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».