The impact of AMPK signalling and clinical therapeutics on cancer metabolism
Notice bibliographique
Résumé
Cancer metabolism is intricately re-wired to support tumour growth. Despite the initial discovery that cancers depend on aerobic glycolysis, it is well appreciated that cancer cells exploit numerous metabolic pathways, including those linked to mitochondrial metabolism, to help fuel tumorigenesis. Metabolic gene programs are controlled by transcriptional complexes, such as the peroxisome proliferator-activated gamma coactivator 1 (PGC-1) / estrogen-related receptor alpha (ERR) axis, which act as master orchestrators of metabolism. The activity of the PGC-1α/ERRα axis is upregulated by the AMP-activated protein kinase (AMPK), a central metabolic regulator that is triggered in response to energetic stress. The work in this thesis demonstrates that the AMPK/PGC-1α/ERRα axis increases the bioenergetic functions of cancer cells, but inhibits one-carbon metabolism and purine biosynthesis, resulting in improved sensitivity to methotrexate (MTX), a chemotherapeutic drug widely used in the clinic. MTX treatment promotes bioenergetic functions and has antiproliferative effects that are dependent on AMPK. As a result, the combination of MTX with AMPK activators can improve chemotherapeutic response. Recently, there is increased interest in repurposing metabolic drugs to treat cancer. We show that the antidiabetic drug canagliflozin decreases cancer cell proliferation and reduces the activity of the citric acid cycle through perturbation of glutamine metabolism. The work in this thesis unravels the role of the AMPK/PGC-1α/ERRα pathway in controlling antifolate response and reinforces the premise of pharmacologically targeting cancer metabolism to impede tumourigenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».