The contribution of rare variation to prostate cancer heritability
Notice bibliographique
Résumé
Although genome-wide association studies (GWAS) have found more than a hundred common susceptibility alleles for prostate cancer, the GWAS reported variants jointly explain only 33% of risk to siblings, leaving the majority of the familial risk unexplained. We use targeted sequencing of 63 known GWAS risk regions in 9,237 men from four ancestries (African, Latino, Japanese, and European) to explore the role of low-frequency variation in risk for prostate cancer. We find that the sequenced variants explain significantly more of the variance in the trait than the known GWAS variants, thus showing that part of the missing familial risk lies in poorly tagged causal variants at known risk regions. We report evidence for genetic heterogeneity in SNP effect sizes across different ancestries. We also partition heritability by minor allele frequency (MAF) spectrum using variance components methods, and find that a large fraction of heritability (0.12, s.e. 0.05; 95% CI [0.03, 0.21]) is explained by rare variants (MAF<0.01) in men of African ancestry. We use the heritability attributable to rare variants to estimate the coupling between selection and allelic effects at 0.48 (95% CI of [0.19, 0.78]) under the Eyre-Walker model. These results imply that natural selection has driven down the frequency of many prostate cancer risk alleles over evolutionary history. Overall our results show that a substantial fraction of the risk for prostate cancer in men of African ancestry lies in rare variants at known risk loci and suggests that rare variants make a significant contribution to heritability of common traits.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,014 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».