P53-dependent and independent mechanisms by which the p53-related protein, ANp73, promotes neuronal survival
Notice bibliographique
Résumé
The survival of neurons during nervous system development depends on the interaction of neurotrophins with cell surface receptors, of which the Trk tyrosine kinase family mediates survival and the p75 neurotrophin receptor (p75NTR) mediates apoptosis. Within the cell, these receptors generate functionally antagonistic signal transduction cascades, and the relationship between Trk and p75NTR signaling determines whether a neuron will ultimately survive or die. Downstream of these receptors, the p53 family, which includes p53, p63, and p73, has been shown to be critical mediators of neuronal survival. Like Trk and p75NTR, pro- and anti-apoptotic p53 family members are functionally antagonistic. The p53 tumour suppressor protein is essential for mediating neuronal apoptosis during development. In contrast, the related protein p73, expressed in neurons as an N-terminal-truncated, anti-apoptotic isoform (DeltaNp73), is essential for neuronal survival. The mechanisms by which DeltaNp73 promotes neuronal survival are the subject of this thesis. In the first part of this thesis, we showed that DeltaNp73 promotes sympathetic neuron survival through p53-dependent and independent mechanisms. Our genetic data demonstrated that loss of p53 partially rescued the sympathetic neuron loss seen in p73-/- mice. We confirmed this biochemically by showing that DeltaNp73 acts at multiple levels of the neuronal apoptotic pathway both upstream and downstream of p53. DeltaNp73 inhibited p53-dependent processes such as Apaf-1 and p21 induction, caspase-3 cleavage, and mitochondrial cytochrome c release. DeltaNp73 also inhibited p53-independent induction of Bim and JNK, the latter possibly through an interaction with JNK. We also found a role for p73 in regulating cell size, through mechanisms that do not involve its interactions with p53. In the second part of this thesis, we investigated DeltaNp73's actions on the JNK pathway, which is activated very early in apoptosis, and found that DeltaNp73 acted at or above the level of the JNK kinase MKK4. We also found evidence that the PI3-kinase/Akt survival pathway, a major Trk effector, was involved in regulation of DeltaNp73 levels. Together, these studies suggested that DeltaNp73, through its regulation by the PI3-kinase/Akt survival pathway, acts at multiple levels of the neuronal apoptotic pathway to inhibit apoptosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».