FP266PBI-4050 REDUCES SYSTEMIC INFLAMMATION, ELECTROLYTE DISTURBANCES, AND RENAL INJURY IN MICE WITH SEPSIS-INDUCED ACUTE KIDNEY INJURY; ROLE OF GPR84
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: PBI-4050, a dual GPR40 agonist/GPR84 antagonist, exerts anti-inflammatory and antifibrotic effects in several diabetic and non-diabetic models of kidney injury. Primarily in macrophages and fibroblasts, we have shown that the pro-inflammatory GPR84 receptor is induced in cultured human renal cells including proximal tubule epithelial cells (hPTEC) and podocytes (hPod) stimulated with bacterial lipopolysaccharides (LPS). We therefore queried the impact of PBI-4050 in a model of endotoxemia-induced AKI and evaluated the role of GPR84 in this regard. METHODS: Eight-week old male C57BL/6 mice were treated with PBI-4050 (200 mg/kg BW, p.o.) for 14 days, followed by LPS (10 mg/kg, i.p.)-challenge and sacrificed 24 hours later. RESULTS: AKI was confirmed as LPS led to a rapid rise in plasma creatinine and urea, which were significantly decreased in PBI-4050-treated mice. LPS-induced hyperphosphatemia, hyperkalemia, hypocalcaemia and hypoglycemia, were also significantly improved by PBI-4050. Circulating levels of several major pro-inflammatory cytokines, including IL-1β, IL-6, MCP-1, TNFα, CXCL-1 and Rantes (CCL5) correlated with creatinine levels, and were significantly decreased by PBI-4050 in LPS mice. Moreover, PBI-4050 reduced LPS-induced albuminuria and albuminemia. Histological assessment revealed tubular cell injury was reduced and PT-megalin expression improved with PBI-4050, as was peri-glomerular and tubulointerstitial α-SMA expression. In a pilot study, GPR84-/- mice challenged with 24 hours LPS showed modest yet significant improvements in renal function. LPS caused GPR84 induction in cultured hPTECs and hPODs. PBI-4050 treatment in LPS-stimulated hPTEC and hPods decreased pro-inflammatory gene expression including MCP-1, IL-6 and IL-8. CONCLUSIONS: Taken together, PBI-4050 improves systemic inflammation and indicators of glomerular and tubular injury in a model of LPS-induced AKI partly through GPR84, and may directly target specific renal cell types including PTEC’s and podocytes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».