Identification and characterization of novel beta-2 adrenegic receptor interacting partners
Notice bibliographique
Résumé
Beta2-adrenergic receptors (beta2ARs) are predominantly expressed in cardiomyocytes and regulate cardiac contractility. Prolonged stimulation of these receptors can cause detrimental as well as beneficial effects during heart failure. The ability to transduce these different signals is thought to occur via their association into specific multiprotein complexes containing specific set of heterotrimeric G proteins, effectors, and several other interacting partners that modulate their biosynthesis, signalling, and trafficking. The initial interaction of components comprising these signalling complexes occurs at the level of the endoplasmic reticulum (ER) and at present many of the proteins and processes mediating their assembly remain unknown. In order to identify these proteins and candidate processes, we developed a novel proteomic approach for beta2AR purification. We validated this approach by detecting several known interacting partners of beta2AR in HEK 293 cells including adenylyl cyclase 3, N-ethylmaleimide-sensitive factor, ubiquitin, Na+/H+ exchanger regulatory factor 2 (NHERF2) and of course heterotrimeric G proteins. In addition, we identified and confirmed VCP, gp78 and RNF5, proteins related to ER-associated degradation (ERAD), as novel interacting partners of beta2AR. We demonstrated that VCP retrotranslocates beta2AR from ER to the cytosol and the receptor is degraded by the cytosolic proteasome. Proteasome inhibition or VCP knockdown decreased receptor interaction with Gbetagamma and led to an enhanced signalling response via ERK1/2. We conclude that ERAD specifically regulates levels of uncomplexed beta2ARs to Gbetagamma thus has a previously uncharacterized role in quality control of signalling complex assembly. A better understanding of this process might lead to novel therapeutic strategies during clinical conditions such as heart failure where the nature of receptor signalling complexes changes dramatically.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».