A cell topography-based mechanism for ligand discrimination by the T cell receptor
Notice bibliographique
Résumé
The T cell receptor (TCR) initiates the elimination of pathogens and tumors by T cells. To avoid damage to the host, the receptor must be capable of discriminating between wild-type and mutated self and nonself peptide ligands presented by host cells. Exactly how the TCR does this is unknown. In resting T cells, the TCR is largely unphosphorylated due to the dominance of phosphatases over the kinases expressed at the cell surface. However, when agonist peptides are presented to the TCR by major histocompatibility complex proteins expressed by antigen-presenting cells (APCs), very fast receptor triggering, i.e., TCR phosphorylation, occurs. Recent work suggests that this depends on the local exclusion of the phosphatases from regions of contact of the T cells with the APCs. Here, we developed and tested a quantitative treatment of receptor triggering reliant only on TCR dwell time in phosphatase-depleted cell contacts constrained in area by cell topography. Using the model and experimentally derived parameters, we found that ligand discrimination likely depends crucially on individual contacts being ∼200 nm in radius, matching the dimensions of the surface protrusions used by T cells to interrogate their targets. The model not only correctly predicted the relative signaling potencies of known agonists and nonagonists but also achieved this in the absence of kinetic proofreading. Our work provides a simple, quantitative, and predictive molecular framework for understanding why TCR triggering is so selective and fast and reveals that, for some receptors, cell topography likely influences signaling outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».