MTHFR-deficiency Increases Ischemic Damage Through Reduced Neuronal and Astrocytes Viability and Changes in the Cellular Response (P01-020-19)
Notice bibliographique
Résumé
Stroke is a leading cause of disability and death world-wide. Increased levels of homocysteine are associated with risk for stroke. Metheylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) generates methyl groups to aid in the metabolism of homocysteine. A polymorphism in MTHFR (677C→T) has been identified in 5–15% of North American and European populations. Individuals with the TT genotype have elevated homocysteine concentrations and have increased risk of stroke. Using the MTHFR mouse model, the objective of this study was to investigate the mechanisms through which MTHFR deficiency may increase the risk of stroke. We isolated primary neurons and astrocytes cells from MTHFR-deficient mice and exposed cells to hypoxia for 6 hours. Twenty-four hours after damage, we measured cell viability. In vivo, using aged (∼1.5-year-old) male Mthfr+/– and wildtype littermate controls, the sensorimotor cortex was damaged using the photothrombosis model to induce ischemic stroke. Post-operatively, animals were tested on skilled motor function, and brain tissue was processed for analysis. Additionally, in adult male mice using MRI we measured lesion volume two and four weeks after damage. Primary neurons and astrocytes from MTHFR-deficient embryos showed reduced cell viability through increased trypan blue staining and MTT release. In vivo, aged Mthfr+/– mice were impaired in skilled motor function after damage. Using MRI, adult Mthfr+/– brains were more severely damaged compared to wild-type littermates. In vitro and in vivo, we observed increased apoptosis in Mthfr+/– animals. Furthermore, methionine adenosyltransferase II alpha (MAT2A) protein levels were increased in the stroke hemisphere of wild-type mice. In the non-PT hemisphere of Mthfr+/– mice there was an increase in hypoxia induced factor 1 alpha (HIF-1α) protein and growth differentiation factor 11 (GDF11). Together, our results suggest that Mthfr+/– mice are more vulnerable to ischemic stroke damage. This is through reducing neuronal and astrocyte viability after damage, as well as changes in methylation and cellular response. This research was funded by the Natural Sciences and Engineering Research Council, Council of Ontario Universities, and Fonds de la recherché en santé Québec (FRSQ).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».