Augmenter la vitesse d’infusion de la cocaïne par voie intraveineuse induit des changements neurochimiques, neurobiologiques et comportementaux chez le rat : implications pour la toxicomanie

Plusieurs individus consomment la cocaïne, mais peu développent des troubles liés à l’usage de la drogue. Les facteurs pharmacocinétiques de la drogue et le patron de consommation sont importants dans ce processus. Les drogues et les voies d’administration qui produisent l’augmentation rapide des niveaux de drogue dans le cerveau faciliteraient cette transition. Similairement, l’accès intermittent à la cocaïne, qui induit des fluctuations de drogue dans le cerveau, serait impliqué aussi. Le travail présenté ici regarde de près comment la vitesse d’administration et la fréquence de consommation induisent des comportements et de la neuroplasticité caractéristiques à la toxicomanie chez le rat. Dans une première étude, nous avions déterminé les effets de la cocaïne sur les niveaux de drogue et de dopamine dans le striatum dorsal par microdialyse. La gamme de vitesses utilisée (5-90 secondes (s)) n’a pas modifié la concentration maximale de ces deux molécules, mais les infusions rapides ont fait que ces concentrations maximales soient atteintes plus rapidement. Ainsi, les différences induites par la vitesse d’administration sur le comportement et la neuroplasticité seraient dues à la vitesse à laquelle la drogue arrive au cerveau, et non à la quantité de drogue qu’y parvient. Nos travaux précédents montrent que les infusions rapides de cocaïne augmentent la motivation pour la drogue. Afin de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette augmentation, nous avions examiné la neuroplasticité induite par l’infusion rapide de cocaïne chez des animaux montrant une motivation excessive pour la drogue sous ratio progressif. Premièrement, nous avions étudié les effets de la vitesse d’infusion sur l’expression corticostriatale de l’ARN messager (ARNm) du brain-derived neurotrophic factor (BDNF) et TrkB, son récepteur, chez des rats ayant un historique de consommation en continu (6 heures/session). Seulement les rats s’injectant des infusions rapides de drogue (infusées en 5 s) ont montré des altérations dans les niveaux de BDNF et TrkB, telles que l’augmentation des niveaux de l’ARNm de BDNF dans les cortex orbitofrontal, frontal et pariétal et la baisse des niveaux de l’ARNm de TrkB dans les cortex cingulé, frontal et pariétal et le striatum dorsal versus les rats s’auto-administrant des infusions plus lentes (infusées en 90 s). Ensuite, nous avions utilisé un modèle d’accès intermittent, où la concentration de cocaïne dans le cerveau fluctue durant la session, pour déterminer les effets de la vitesse d’infusion sur l’expression de l’ARN messager c-fos, un marqueur d’activité neuronale. Il a été récemment reporté dans la littérature que les consommateurs de cocaïne expérimentés ne consomment pas de façon continue, mais préfèrent espacer leur consommation, donc un modèle d’accès intermittent serait plus approprié pour l’étude de la toxicomanie. Ainsi, un premier groupe d’animaux a eu un accès intermittent à des infusions rapides de cocaïne, un modèle considéré pertinent à la toxicomanie, tandis que l’autre a eu accès à des infusions lentes en continu, qui permet une consommation importante sans provoquer des symptômes caractéristiques à la toxicomanie. Le groupe pertinent à la toxicomanie était plus motivé pour la drogue. De plus, ce groupe a montré une augmentation de l’expression de c-fos dans plusieurs structures corticostriatales. Ces résultats suggèrent que les infusions rapides et intermittentes de cocaïne facilitent le développement de neuroplasticité dans le cerveau, qui peut ensuite changer le comportement. De plus, le cortex orbitofrontal et le striatum dorsal seraient potentiellement impliqués. Ces deux structures sont interconnectées et sont engagées dans la toxicomanie. Nous avions déconnecté temporairement et pharmacologiquement ce circuit et avions observé une baisse significative de la motivation pour la drogue. En conclusion, les facteurs pharmacocinétiques sont importants dans le développement de modèles animaux adéquats de la toxicomanie. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués pourrait éventuellement améliorer le développement de pharmacothérapies pour la prévention et le traitement de la toxicomanie.

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