Abstract 3904: Pharmacokinetic modeling of serum platinum reveals extent of long-term exposure and associated comorbidities after cisplatin treatment
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Platinum is detectable in the plasma years after completion of cisplatin treatment. Although it has been hypothesized that circulating platinum contributes to the severity and persistence of cisplatin’s adverse effects, results have been inconsistent due to the lack of an effective pharmacokinetic model that takes into account time since therapy and the use of relatively small patient cohorts. Here, we report the largest pharmacokinetic study to date of 1,013 testicular cancer survivors (TCS) assessed 1-35 years after completion of cisplatin-based chemotherapy, and perform a genome-wide association study (GWAS) to assess genetic contributions to our pharmacokinetic phenotype computed from serum platinum levels. Eligible TCS given 300 or 400 (± 15 mg/m2) cisplatin underwent extensive audiometric testing and clinical examination, as well as completed questionnaires at the time of follow-up. We then built an empirical pharmacokinetic model by considering time since treatment and cumulative cisplatin dose received, fitting the data to a power (log-log linear) model as a log-log transformation linearized relationship with time. This power model was used to generate a residual platinum value (RPtV) that likely correlates with the area under concentration-time curve. Using linear regression, we found positive associations between RPtV and several clinically relevant phenotypes including the cumulative burden of morbidity for cisplatin-induced toxicities (β = 0.08, p = 8.42x10-3), peripheral sensory neuropathy (β = 0.14, p = 5.45x10-3), Raynaud’s phenomenon (β = 0.09, p = 0.04), hypercholesterolemia (β = 0.22, p = 0.02), LDL-cholesterol (β = 2.67x10-3, p = 0.01), luteinizing hormone (β = 0.02, p = 0.01), and age at clinical examination (β = 0.02, p = 2.04x10-7). Multinomial regression indicated that these associations are much more prominent in patients designated with high RPtV (> 1 standard deviation above the mean). In addition, we found a strong negative association with creatinine clearance (β = -9.04x10-3, p = 1.03 x10-10). GWAS implicated two SNPs that met genome-wide significance: rs78225733 (p = 6.9 x 10-9) in a gene desert on chromosome 12 and rs45623132 (p = 1.1 x 10-8), which is intronic to meningioma 1 (MN1). Taken together, our novel pharmacokinetic model indicates serum platinum levels are associated with several cisplatin-induced toxicities and comorbidities, and that finding methods by which to reduce circulating platinum once patients have been cured of their disease could be an effective strategy to improve their overall quality of life. Citation Format: Matthew R. Trendowski, Omar El-Charif, Zepeng Mu, Mark J. Ratain, Heather Wheeler, Paul C. Dinh, Darren R. Feldman, Shirin Ardeshir-Rouhani-Fard, Robert J. Hamilton, David J. Vaughn, Chunkit Fung, Taisei Mushiroda, Lawrence H. Einhorn, Lois B. Travis, M. Eileen Dolan. Pharmacokinetic modeling of serum platinum reveals extent of long-term exposure and associated comorbidities after cisplatin treatment [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 3904.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».