Rare Protein-Altering Telomere-related Gene Variants in Patients with Chronic Hypersensitivity Pneumonitis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rationale Rare genetic variants in telomere-related genes have been identified in familial, idiopathic, and rheumatoid arthritis–associated pulmonary fibrosis. Short peripheral blood leukocyte (PBL) telomere length predicts poor outcomes in chronic hypersensitivity pneumonitis (CHP). Objectives Determine the prevalence and clinical relevance of rare protein-altering variants in telomere-related genes in patients with CHP. Methods Next-generation sequences from two CHP cohorts were analyzed to identify variants in TERT (telomerase reverse transcriptase), TERC (telomerase RNA component), DKC1 (dyskerin pseudouridine synthase 1), RTEL1 (regulator of telomere elongation helicase 1), PARN (poly[A]-specific RNase), and TINF2 (TERF1-interacting nuclear factor 2). To qualify, variants were required to have a minor allele frequency less than 0.005 and be predicted to be damaging to protein function. Variant status (binary variable) was used in statistical association tests, including Cox proportional hazard models for transplant-free survival. PBL telomere length was measured using quantitative PCR. Measurements and Main Results Qualifying variants were identified in 16 of 144 patients (11.1%; 95% confidence interval [CI], 6.5–17.4) in the discovery cohort and 17 of 209 patients (8.1%; 95% CI, 4.8–12.7) in the replication cohort. Age- and ancestry-adjusted PBL telomere length was significantly shorter in the presence of a variant in both cohorts (discovery: −561 bp; 95% CI, −933 to −190; P = 0.003; replication: −612 bp; 95% CI, −870 to −354; P = 5.30 × 10−6). Variant status was significantly associated with transplant-free survival in both cohorts (discovery: age-, sex-, and ancestry-adjusted hazard ratio, 3.73; 95% CI, 1.92–7.28; P = 0.0001; replication: hazard ratio, 2.72; 95% CI, 1.26–5.88; P = 0.011). Conclusions A substantial proportion of patients diagnosed with CHP have rare, protein-altering variants in telomere-related genes, which are associated with short peripheral blood telomere length and significantly reduced transplant-free survival.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».