Assessing the Binding Affinity of a Small Molecule for the c-Myc oncogene guanine quadruplex for targeted anticancer applications
Notice bibliographique
Résumé
Cancer is a group of diseases defined by abnormal cell growth that can invade different tissues and is caused by mutations to certain genes leading to uncontrolled cellular proliferation.[1] Found in all cells, deoxyribonucleic acid (DNA) encodes through five bases the genes needed to make every protein in the body. Aside from its conventional double helical structure, DNA can form higher-order architectures called guanine quadruplexes (G4s). G4s are composed of planar tetrads of four hydrogen-bonded guanines stabilized by a central cation that help limit the expression of cancer-related genes (Figure 1).[2] c-Myc is a gene that is overexpressed in the majority of human cancers.[3] Overexpression of c-Myc upregulates cellular growth and metabolism pathways central to cancer.[3] The region of the c-Myc gene that controls its expression (‘promoter region’) can fold into a G4.[4] Enforcing the folding of the c-Myc promoter into a G4 using small molecules can prevent c-Myc expression leading to cancer. Two years ago, the Petitjean Group made an exciting discovery of a binder which showed uniquely high affinity for G4s, while not associating with duplex DNA.[5] In my research presented here, I am using the fluorescence indicator displacement assay to indirectly assess binding constants and determine the degree of stabilization this binder offered to the c-Myc G4. Knowing the stabilization offered by this binder to c-Myc G4 can allow further research into a second generation of binders for targeted anticancer applications. Figure 1. Planar tetrads of hydrogen-bonded guanines (left) stacked to form a G4 (right). G4-selective binder (yellow). References [1] Miller, D. M.; Thomas, S. D.; Islam, A.; Muench, D.; Sedoris, K. Clin. Canc. Res. 2013, 18, 5546-5553. [2] Ruggiero, E.; Richter, S. N. Nucleic Acids Res. 2018, 46, 3270-3283. [3] Brooks, T. A.; Hurley, L. H. Genes Cancer. 2010, 6, 641-649. [4] You, H.; Wu, J.; Shao, F.; Yan, J. J. Am. Chem. Soc. 2015, 7, 2424-2427. [5] a) Caitlin E. Miron, PhD Thesis, Queen’s University, 2018; b) C. E. Miron, J.-L. Mergny, A. Petitjean, Platinum Compounds for Binding Guanine Quadruplexes, PCT/C2018/051399.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».