Abstract 3046: Targeting N-myristoylation in B cell lymphomas as a therapeutic strategy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Treatment of aggressive lymphoma is toxic, expensive, and a substantial proportion of patients relapse and die. There is an urgent need for more effective treatments. Myristoylation is required for biological activity of >200 intracellular proteins. N-myristoyltransferases (NMTs) transfer the fatty acid myristate to N-terminal glycine residue; there are two isoforms, NMT1 and 2. Since they are critical to intracellular signaling, NMTs are potential anti-cancer targets. We tested a novel potent pan-NMT inhibitor, PCLX-001, in B cell lymphoma cell lines. In vitro assays included cell viability, immunoblotting, and metabolic labeling of lymphoma cell lines. Immunohistochemistry was performed on formalin fixed paraffin embedded lymphoma specimens from patients. In vivo experiments included cell line derived murine xenografts and a patient derived mouse xenograft treated with increasing concentrations of PCLX-001. PCLX-001 selectively killed lymphoma cells, while sparing normal cells in vitro and in 3 mouse xenograft models, eradicating tumors in two of these models including a patient-derived xenograft from a R-CHOP refractory lymphoma patient. While NMT2 is overexpressed in some cancers, loss of NMT2 expression is common in numerous cancers and occurs at the highest prevalence in lymphomas, where it is independently linked to a worse prognosis. This NMT2 suppression occurred through epigenetic mechanisms and may account for lymphoma sensitivity to NMT inhibition. The global myristoylation of lymphoma cell proteins, including that of the protein tyrosine kinase oncogene Src, is profoundly inhibited by PCLX-001. Loss of Src myristoylation is accompanied by loss of Src activity and may account for loss of prosurvival signals causing lymphoma cell death. Targeting NMT2 deficient B cell lymphoma with a pan-NMT inhibitor suppresses the residual NMT1 function provides a novel, selective, and effective therapeutic strategy. Citation Format: John R. Mackey, Erwan Beauchamp, Megan C. Yap, Aishwarya Iyer, Maneka A. Perinpanayagam, Krista M. Vincent, Abass M. Al-Momany, Ryan J. Heit, Jacky Y. Sim, Raymond Lai, Wei-feng Dong, Manikandan Lakshmanan, Anandhkumar Raju, Vinay Tergaonkar, Soo Yong Tan, Soon Thye Lim, Lynne M. Postovit, Kevin D. Read, David W. Gray, Paul G. Wyatt, Luc G. Berthiaume. Targeting N-myristoylation in B cell lymphomas as a therapeutic strategy [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 3046.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».