Structure‐guided probing of the leukotriene C <sub>4</sub> binding site in human multidrug resistance protein 1 (MRP1; ABCC1)
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT The human multidrug resistance protein 1 (hMRP1) transporter is implicated in cancer multidrug resistance as well as immune responses involving its physiologic substrate, glutathione (GSH)‐conjugated leukotriene C 4 (LTC 4 ). LTC 4 binds a bipartite site on hMRP1, which a recent cryoelectron microscopy structure of LTC 4 ‐bound bovine Mrp1 depicts as composed of a positively charged pocket and a hydrophobic (H) pocket that binds the GSH moiety and surrounds the fatty acid moiety, respectively, of LTC 4 . Here, we show that single Ala and Leu substitutions of H‐pocket hMRP1‐Met 1093 have no effect on LTC 4 binding or transport. Estrone 3‐sulfate transport is also unaffected, but both hMRP1‐Met 1093 mutations eliminate estradiol glucuronide transport, demonstrating that these steroid conjugates have binding sites distinct from each other and from LTC 4 . To eliminate LTC 4 transport by hMRP1, mutation of 3 H‐pocket residues was required (W553/M1093/W1246A), indicating that H‐pocket amino acids are key to the vastly different affinities of hMRP1 for LTC 4 vs . GSH alone. Unlike organic anion transport, hMRP1‐mediated drug resistance was more diminished by Ala than Leu substitution of Met 1093 . Although our findings generally support a structure in which H‐pocket residues bind the lipid tail of LTC 4 , their critical and differential role in the transport of conjugated estrogens and anticancer drugs remains unexplained.—Conseil, G., Arama‐Chayoth, M., Tsfadia, Y., Cole, S. P. C. Structure‐guided probing of the leukotriene C 4 binding site in human multidrug resistance protein 1 (MRP1; ABCC1). FA8EB J. 33, 10692–10704 (2019). www.fasebj.org
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».