Estimation of allele-specific fitness effects across human protein-coding sequences and implications for disease
Notice bibliographique
Résumé
A central challenge in human genomics is to understand the cellular, evolutionary, and clinical significance of genetic variants. Here, we introduce a unified population-genetic and machine-learning model, called L inear A llele- S pecific S election I nferenc E ( LASSIE ), for estimating the fitness effects of all observed and potential single-nucleotide variants, based on polymorphism data and predictive genomic features. We applied LASSIE to 51 high-coverage genome sequences annotated with 33 genomic features and constructed a map of allele-specific selection coefficients across all protein-coding sequences in the human genome. This map is generally consistent with previous inferences of the bulk distribution of fitness effects but reveals pervasive weak negative selection against synonymous mutations. In addition, the estimated selection coefficients are highly predictive of inherited pathogenic variants and cancer driver mutations, outperforming state-of-the-art variant prioritization methods. By contrasting our estimated model with ultrahigh coverage ExAC exome-sequencing data, we identified 1118 genes under unusually strong negative selection, which tend to be exclusively expressed in the central nervous system or associated with autism spectrum disorder, as well as 773 genes under unusually weak selection, which tend to be associated with metabolism. This combination of classical population genetic theory with modern machine-learning and large-scale genomic data is a powerful paradigm for the study of both human evolution and disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».