Abstract 1169: Characterization of a small molecule inhibitor for GD3 synthase (ST8SIA1), a novel target in breast cancer stem-like cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We reported that GD2 selectively identifies breast cancer stem-like cells (BCSCs) in TNBCs and that the enzyme ST8SIA1 regulates GD2 biosynthesis. We have shown that knockout of ST8SIA1 expression in TNBC cell lines inhibits tumor growth and metastasis in vivo, whereas ST8SIA1 overexpression induces epithelial-to-mesenchymal transition, leading to metastasis of TNBC cells. Very recently we have shown that ST8SIA1 regulates focal adhesion kinase (FAK)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling in GD2+ BCSCs. Here we hypothesize that inhibition of ST8SIA1 activity using small molecule inhibitors targets BCSC function. Because of a lack of a crystal structure for developing small-molecule inhibitors of ST8SIA1, we developed a homolog of ST8SIA1 using the crystal structure of ST8SIA3 (PDB ID: 5B09) as a template. ST8SIA3 shares 32% identity and 54% similarity with this crystal structure. To this model we docked GM3, the substrate for the ST8SIA1 enzyme and analyzed their interactions. Next, we used this model to dock the compound library to identify potential inhibitors of ST8SIA1. To that end, we performed structure-based virtual screening or virtual ligand screening of 10,000 compounds based on the structure of GM3 (>70% identity), which we retrieved from the ChemSpider database. Similarly, we retrieved 1500 compounds based on the parent structure of flavone (>70% identity) from the ZINC database. After further filtration and selection of these structures, we ranked these compounds on the basis of 11 different scoring functions in DS 4.5. We selected the top candidate (ZINC02886919) for further functional characterization. ZINC02886919 had a predicted binding affinity (-logKd) of 6.17, with which we calculated the predicted Kd as 0.812 μM. Visualization analysis demonstrated that ZINC02886919 is involved in both polar and hydrophobic interactions in the binding pocket. We then synthesized ZINC02886919 and pursued pharmacological and in vitro assays. Treatment of SUM159 cells with ZINC02886919 decreased the percentage of GD2+ BCSCs by 5- to 10-fold within 72h in a concentration-dependent manner (from 31% to 6%). In addition, ZINC02886919 inhibited soft agar colony and mammosphere formation for SUM159 cells by 10- to 20-fold. These data indicated that the ST8SIA1 homolog model that we developed shares structural similarity with native human ST8SIA1 protein and that ZINC02886919 is a potential inhibitor of ST8SIA1 activity and thus BCSC function. In conclusion, inhibition of ST8SIA1 expression or activity inhibits BCSC function, TNBC tumor growth, and metastasis. The ST8SIA1 inhibitor ZINC02886919 inhibits GD2 expression and mammosphere and soft agar colony formation in vitro. The effect of ZINC02886919 on tumor growth and metastasis is currently being tested in vivo. Citation Format: Appalaraju Jappupilli, Khoa Nguyen, Stanley Ly, Michael Andreeff, Prashen Chelikani, Venkata Lokesh Battula. Characterization of a small molecule inhibitor for GD3 synthase (ST8SIA1), a novel target in breast cancer stem-like cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 1169.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».