Abstract CT025: Phase Ib study of adavosertib in combination with olaparib in patients with refractory solid tumors: Dose escalation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Preclinical data suggest that adavosertib (AZD1775), a highly selective Wee1 inhibitor, enhances the antitumor effect of PARP inhibitors such as olaparib. The dose-escalation part of this Phase Ib study (NCT02511795) investigated the safety and tolerability of adavosertib plus olaparib in patients (pts) with refractory solid tumors to determine a maximum tolerated dose (MTD) and recommended Phase II dose (RP2D). Methods: Pts received adavosertib (QD or BID) for 3 consecutive days with 4 days off treatment (3/4), or 5 consecutive days with 2 days off (5/2), plus olaparib (BID) for 14 or 21 days of a 21-day cycle (Table). The MTD was the highest dose at which <1/3 of evaluable pts had a dose-limiting toxicity (DLT). DLTs were hematologic grade (gr) ≥4 AEs lasting >7 days, gr 3 thrombocytopenia with gr ≥2 bleeding, non-hematologic gr ≥3 AEs (excluding nausea, vomiting or diarrhea that responds to supportive care), liver function gr ≥3 AEs lasting >48 hours or changes consistent with Hy’s Law, or any other toxicity that disrupted dosing for >7 days. Results: 119 pts were treated (84 female; median age 59; most common primary tumor sites: ovary [21%], breast [16%], lung [12.6%]) (Table). The most common gr ≥3 AEs were anemia (n=28, 23.5%), neutropenia (n=26, 21.8%), and thrombocytopenia (n=20, 16.8%) (all grouped terms). The most common DLTs were thrombocytopenia (n=4) and neutropenia (n=4); two pts experienced both. There were 4 SAEs with an outcome of death, 1 was treatment related. ORR for the total population, cohort 4.2 and cohort 7.4 was 11.1%, 30.8% and 0%, respectively. DCR was 55.7%, 76.9% and 53.8%, respectively. PK and biomarker data will be presented. Conclusions: Treatment with adavosertib plus olaparib showed antitumor activity, mostly at the MTD/RP2D for the BID schedule, which was determined to be adavosertib 175 mg (3/4) for 2/3 weeks plus olaparib 200 mg BID. The RP2D for QD schedule was adavosertib 200 mg (3/4) for 2/3 weeks plus olaparib 200 mg BID. Summary of study cohortsCohortAdavosertib doseOlaparib doseAdavosertib schedule, daysOlaparib schedule, daysPatients, n (evaluable,* n)Patients with a DLT, n (%)Grade ≥3 AEs,† n (%)ORR, n (%)DCR, n (%)1125 mg BID (3/4)100 mg BID1–3/8–101–143 (2)01 (33.3)03 (100)2150 mg BID (3/4)100 mg BID1–3/8–101–144 (4)02 (50)1 (25)2 (50)3.1175 mg BID (3/4)100 mg BID1–3/8–101–144 (2)03 (75)03 (75)3.2150 mg BID (3/4)200 mg BID1–3/8–101–147 (5)04 (57.1)1 (14.3)5 (71.4)4.1175 mg BID (3/4)200 mg BID1–3/8–101–147 (7)04 (57.1)1 (14.3)4 (57.1)4.2175 mg BID (3/4)200 mg BID1–3/8–101–2114 (11)1 (9.1)9 (64.3)4 (30.8)10 (76.9)4.3175 mg BID (3/4)200 mg BID1–3/8–10/15–171–2114 (11)2 (18.2)13 (92.9)1 (7.7)7 (50)5175 mg BID (3/4)300 mg BID1–3/8–101–145 (5)1 (20.0)3 (60.0)2 (50)4 (100)6.1250 mg QD (5/2)200 mg BID1–5/8–121–217 (4)2 (50.0)6 (85.7)1 (20)1 (16.7)6.2200 mg QD (5/2)200 mg BID1–5/8–121–217 (5)2 (40.0)4 (57.1)01 (14.3)7.1250 mg QD (3/4)200 mg BID1–3/8–101–2116 (14)2 (14.3)12 (75)010 (62.5)7.2250 mg QD (3/4)200 mg BID1–3/8–10/15–171–214 (4)1 (25.0)3 (75)1 (25)3 (75)7.3300 mg QD (3/4)200 mg BID1–3/8–101–213 (3)1 (33.3)2 (66.7)007.4200 mg QD (3/4)200 mg BID1–3/8–101–2113 (12)1 (8.3)3 (23.1)07 (53.8)8.1200 mg QD (3/4)300 mg BID1–3/8–101–2111 (9)1 (11.1)4 (36.4)04 (40)*Evaluable patients received >75% of the planned dose of adavosertib and olaparib; †Common Terminology Criteria for Adverse Events. DCR, disease control rate; ORR, objective response rate Citation Format: Erika Hamilton, Gerald S. Falchook, Judy S. Wang, Siqing Fu, Amit Oza, So Karen, Esteban Rodrigo Imedio, Sanjeev Kumar, Lone Ottesen, Ganesh M. Mugundu, Juliann Chmielecki, Suzanne Jones, David R. Spigel, Bob T. Li. Phase Ib study of adavosertib in combination with olaparib in patients with refractory solid tumors: Dose escalation [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr CT025.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».