Inhibition of mitochondrial complex 1 by the S6K1 inhibitor PF-4708671 partly contributes to its glucose metabolic effects in muscle and liver cells
Notice bibliographique
Résumé
mTOR complex 1 (mTORC1) and p70 S6 kinase (S6K1) are both involved in the development of obesity-linked insulin resistance. Recently, we showed that the S6K1 inhibitor PF-4708671 (PF) increases insulin sensitivity. However, we also reported that PF can increase glucose metabolism even in the absence of insulin in muscle and hepatic cells. Here we further explored the potential mechanisms by which PF increases glucose metabolism in muscle and liver cells independent of insulin. Time course experiments revealed that PF induces AMP-activated protein kinase (AMPK) activation before inhibiting S6K1. However, PF-induced glucose uptake was not prevented in primary muscle cells from AMPK α1/2 double KO (dKO) mice. Moreover, PF-mediated suppression of hepatic glucose production was maintained in hepatocytes derived from AMPK α1/2-dKO mice. Remarkably, PF could still reduce glucose production and activate AMPK in hepatocytes from S6K1/2 dKO mice. Mechanistically, bioenergetics experiments revealed that PF reduces mitochondrial complex I activity in both muscle and hepatic cells. The stimulatory effect of PF on glucose uptake was partially reduced by expression of the Saccharomyces cerevisiae NADH:ubiquinone oxidoreductase in L6 cells. These results indicate that PF-mediated S6K1 inhibition is not required for its effect on insulin-independent glucose metabolism and AMPK activation. We conclude that, although PF rapidly activates AMPK, its ability to acutely increase glucose uptake and suppress glucose production does not require AMPK activation. Unexpectedly, PF rapidly inhibits mitochondrial complex I activity, a mechanism that partially underlies PF's effect on glucose metabolism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».