Notice bibliographique
Résumé
Background & Aims: Tumor-initiating stem-like cells (TICs) are defective in maintaining asymmetric cell division and responsible for tumor recurrence. Stem cell markers such as Nanog have been implicated in various cancer, but whether they are functionally contributing to cancer pathogenesis has remained unclear. Novel NOTCH/NUMB-interacting protein, TBC1D15, is overexpressed and contributes to p53 degradation in TICs. Aims are to identify NANOG- or TBC1D15-mediated oncogenic mechanisms and to test tumorigenic roles. \n \nMethods: We determined novel targets of NANOG in tumor-initiating cells (TICs) from patient and mouse-models of hepatocellular carcinoma (HCC) using genome-wide NANOG-binding site analysis (ChIP-seq) and how Nanog is regulated at the transcriptional to promote oncogenesis and self-renewal in TICs. TBC1D15 interacting proteins were searched by large-scale immunoaffinity purification and LC-MS analysis. We examined HCC development in alcohol Western diet (AWD)-fed HCV NS5A Tg mice with hepatocyte-specific TBC1D15 deficiency or hepatocyte-specific expression of non-phosphorylatable NUMB mutations (non-p-NUMB). \n \nResults: Silencing NANOG inhibits tumor development in HCC mouse-models and genesis of TICs. NANOG binds genes of oxidative phosphorylation and b-oxidation in mitochondria. Silencing \nNANOG promotes oxidative phosphorylation and b-oxidation, indicating that NANOG is a suppressor of mitochondria-mediated energy production. We identified NuMA1, RANGAP1 and NOTCH1-4 as TBC1D15-interacting proteins. TBC1D15-NuMA1 association impaired NuMA1-LAN interaction which is essential for an asymmetric division machinery, thereby promoting TIC self-renewal. TBC1D15-NOTCH1 interaction activated and stabilized NOTCH1 and NOTCH1 Intracellular Domain (N1ICD) which in turn upregulated transcription of Nanog essential for TICs. \n \nConclusions: These results suggest that NANOG-mediated metabolic reprogramming through suppression of mitochondria function in both experimental and clinical HCC downstream of TLR4/ \nNANOG generates TICs and drives liver tumorigenesis. TBC1D15 and p-NUMB are required for liver tumor development in vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,003 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,787 | 0,585 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; l’étiquette directe de Gemma et le classifieur distillé Codex s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».