Abstract 1639: Predictive modeling of cancer-type in Li-Fraumeni syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Objective: Li-Fraumeni syndrome (LFS) is an autosomal dominant cancer predisposition syndrome associated with a germline TP53 mutation. Individuals with LFS are prone to developing a wide spectrum of tumors. This heterogeneity in tumor type makes it difficult to provide patient specific surveillance protocols. As a result, there is an immediate need to develop robust, evidence-based stratification strategies to tailor surveillance protocols to an individual patient’s risk of cancer. Germline TP53 mutations themselves do not explain specific cancer phenotypes in LFS, nor the collective clinical heterogeneity. Hence, it is important to consider genomic level data in the development of predictive algorithms in these patients. The proposed study is two-fold—to identify germline modifiers predictive of tumor type in LFS, and to use these modifiers to develop a predictive model for the early detection of cancer type. Methods: This study consists of blood-derived DNA methylation and whole genome sequencing (WGS) from a cohort of LFS patients (n=134); a subset of this cohort was held out as a test set. The first objective was to identify germline modifiers: single nucleotide variants (SNVs), insertions and deletions (indels), structural variants (SVs), copy number variation (CNV) and differentially methylated regions (DMRs) predictive of cancer type. Blood DNA methylation was generated using Illumina HumanMethylation450 BeadChip array. The top statistically significant DMRs were identified between cancer types by performing pairwise comparisons using a linear model. CNV, SNVs, indels, and SVs were detected from WGS using benchmarked tools: CNVnator, ERDS, GATK, and Delly. Custom filtering pipelines, and a curated list of cancer genes were established to determine high quality, biologically relevant modifiers. The second objective was to develop a model using the identified modifiers to predict cancer type in LFS patients. A generalized linear model was implemented using elastic net regularization to estimate the probability of getting a particular cancer type. Results: The classifier can accurately identify the cancer type of all the individuals in the test set. The model can determine with > 90% accuracy whether an individual has cancer and can differentiate between cancer types among affected individuals with 42%-92% probability. Pathway analysis of the predictors highlight the TGF-β signaling pathway as a possible therapeutic target for personalized treatment in LFS. Conclusion: This project is the first comprehensive molecular analysis of LFS and uses the largest LFS cohort to-date. It illustrates the contribution of genetic changes in LFS beyond TP53 and highlights the existence of molecular differences within LFS patients that contribute to phenotypic differences. Ultimately, this study will allow for the early detection of tumor-onset in LFS patients to assist clinicians in developing personalized surveillance protocols. Citation Format: Vallijah Subasri, Nicholas Light, Benjamin Brew, Nathaniel Anderson, Adam Shlien, Anna Goldenberg, David Malkin. Predictive modeling of cancer-type in Li-Fraumeni syndrome [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 1639.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».