Targeting the PAC1 Receptor for Neurological and Metabolic Disorders
Notice bibliographique
Résumé
The pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP)-selective PAC1 receptor (PAC1R, ADCYAP1R1) is a member of the vasoactive intestinal peptide (VIP)/secretin/glucagon family of G protein-coupled receptors (GPCRs). PAC1R has been shown to play crucial roles in the central and peripheral nervous systems. The activation of PAC1R initiates diverse downstream signal transduction pathways, including adenylyl cyclase, phospholipase C, MEK/ERK, and Akt pathways that regulate a number of physiological systems to maintain functional homeostasis. Accordingly, at times of tissue injury or insult, PACAP/PAC1R activation of these pathways can be trophic to blunt or delay apoptotic events and enhance cell survival. Enhancing PAC1R signaling under these conditions has the potential to mitigate cellular damages associated with cerebrovascular trauma (including stroke), neurodegeneration (such as Parkinson's and Alzheimer's disease), or peripheral organ insults. Conversely, maladaptive PACAP/PAC1R signaling has been implicated in a number of disorders, including stressrelated psychopathologies (i.e., depression, posttraumatic stress disorder, and related abnormalities), chronic pain and migraine, and metabolic diseases; abrogating PAC1R signaling under these pathological conditions represent opportunities for therapeutic intervention. Given the diverse PAC1R-mediated biological activities, the receptor has emerged as a relevant pharmaceutical target. In this review, we first describe the current knowledge regarding the molecular structure, dynamics, and function of PAC1R. Then, we discuss the roles of PACAP and PAC1R in the activation of a variety of signaling cascades related to the physiology and diseases of the nervous system. Lastly, we examine current drug design and development of peptides and small molecules targeting PAC1R based on a number of structure- activity relationship studies and key pharmacophore elements. At present, the rational design of PAC1R-selective peptide or small-molecule therapeutics is largely hindered by the lack of structural information regarding PAC1R activation mechanisms, the PACAP-PAC1R interface, and the core segments involved in receptor activation. Understanding the molecular basis governing the PACAP interactions with its different cognate receptors will undoubtedly provide a basis for the development and/or refinement of receptor-selective therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».