Molecular regulation of atrial-selective fibrotic remodeling and its role in atrial fibrillation
Notice bibliographique
Résumé
La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie clinique la plus fréquente menant à l'insuffisance cardiaque (IC). Fibrose auriculaire, le composant principal du remodelage structurel, fournit un substrat clé pour la maintenance de la FA. De multiples cytokines, des facteurs de croissance, des transducteurs de signaux et les microARN (miARN) sont connues pour réguler la réponse fibrotique toutefois les mécanismes détaillé de la fibrose auriculaire n'est pas totalement comprise. Inverser le remodelage fibrotique serait bénéfique pour la prévention de la FA. L'objectif de cette thèse était d'identifier de nouveaux médiateurs impliqué dans le remodelage auriculaire dans le but de fournir de meilleurs outils pour la prévention de FA. Le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)-Janus Kinase (JAK)-transducteurs et activateurs du signal de la transcription (STAT) est un régulateur pro-fibrotique importante. Je observé une expression accrue des composants de PDGF-JAK-STAT au niveau des oreillettes en ICC et à commencer à évaluer leur rôle fonctionnel possible. Suite à la stimulation de PDGF, la voie de JAK-STAT s'est activé et a causé la sécrétion des MEC dans les fibroblastes auriculaires. Nous avons aussi observé de plus petits changements dans les fibroblastes ventriculaires. L'inhibiteur de STAT3-sélective S3I-201 a réduit l'expression de STAT3 phosphorylée et a abolit les effets profibrotiques de stimulation par PDGF sur les fibroblastes. In vivo l'administration de S3I-201 a atténué le remodelage structurel auriculaire et la fibrose dans un modèle d'infarctus du myocarde de la souris. Tout en essayant d'identifier des médiateurs potentiels de la réponse différentielle des oreillettes et des ventricules à des stimuli, je remarqué de plus grands changements dans l'expression des miARN de ICC auriculaires par rapport aux ventricules, impliquant les miARN sélectif dans la réponse fibrotique auriculaire. Donc je réalisé la première caractérisation détaillée des miARN en ICC basé sur le temps, la localisation structurelle, et le type cellulaire. En fonction du temps, des changements auriculaires et des fibroblastes sélectifs de plusieurs miARN ont établi leur rôle potentiel dans une réponse fibrotique auriculaire sélective. Il a également souligné l'importance de considérer la spécificité cellulaire de l'expression des miARN dans les paradigmes de remodelage cardiaque, un point important ignoré de la plupart des études antérieures. Basé sur mes conclusions concernant le rôle des miARN dans le remodelage auriculaire, je considérais son importance possible dans le système JAK-STAT cardiaque que j'avais étudié. Les changements opposés de JAK2 et de miR-30a/133a en ICC suggère que miR-30a et miR-133a peuvent contribuer à la réponse auriculaire-fibrotique en ciblant JAK2. Le PDGF réduit l'expression de miR-30a et miR-133a et induit l'expression de JAK2 dans les fibroblastes auriculaires. Les miR-30a et miR-133a, ont été confirmées pour cibler JAK2 par dosage de la luciférase et la surexpression de miR-133a réduit l'expression de JAK2 dans les fibroblastes. La régulation à la hausse de JAK2 et du collagène de type 1 induit l'expression par la stimulation de–PDGF-AB qui a été infirmée par la surexpression de miR-133a dans fibroblastes auriculaires, impliquant directement miR-133a dans les changements que je voyais. En conclusion, 1) le système de PDGF-JAK-STAT est un nouvel contributeur à la fibrose auriculaire dans IC; 2) réponse complexe de miARN basé sur la localisation et le type de cellule spécifique contribue à la réponse fibrotique auriculaire sélectif en ICC; 3) miR-30a et miR-133a peuvent participer à des réponses fibrotiques associés à FA via le PDGF en ciblant directement JAK2. Mon travail suggère qu'une variété de miARN, avec le système JAK -STAT, sont impliqués dans la fibrose auriculaire et pourrait représenter de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention AF.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
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