Kinase inhibition of G2019S-LRRK2 restores autolysosome formation and function to reduce endogenous alpha-synuclein intracellular inclusions
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Parkinson’s disease (PD)-associated kinase Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) is a potent modulator of autophagy and impacts on lysosome biology and function, but unclarity exists on the precise mechanics of its role and the direction of this modulation. LRRK2 is also involved in the degradation of pathological alpha-synuclein, with pathogenic mutations precipitating neuropathology in cellular and animal models of PD, and most LRRK2 familial cases manifesting with Lewy neuropathology. Defects in autophagic processing and lysosomal degradation of alpha-synuclein have been postulated to underlie its accumulation and onset of neuropathology. Thus, it is critical to reconcile these independent pieces of information to obtain a comprehensive knowledge on LRRK2-associated pathology that could also be generalized to the idiopathic disease. Here, we report a focused investigation on the role of PD-causing G2019S-LRRK2 in the autophagy-lysosome pathway in a recombinant cell line model. Initially, we evaluated the effect of LRRK2 expression on autophagy-related transcriptome. Then, we found that G2019S-LRRK2 leads to accumulation of autophagosomes with no net effect on autophagy induction. This is linked to abnormalities in lysosome morphology and proteolytic activity that are associated with a decrease in the successful formation of autolysosomes. Despite some of these features being shared by WT-LRRK2, alpha-synuclein intracellular inclusions are specifically found in G2019S-LRRK2 cells. Pharmacological kinase inhibition is capable of rescuing defects in the autophagy-lysosome pathway and reducing the number of inclusions. Notably, this effect is prevented by upstream blockade of autophagosome-lysosome fusion events, highlighting this step of the process as critical for alpha-synuclein clearance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».