Atherogenic lipid stress induces platelet hyperactivity through CD36-mediated hyposensitivity to prostacyclin: the role of phosphodiesterase 3A
Notice bibliographique
Résumé
Prostacyclin (PGI2) controls platelet activation and thrombosis through a cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling cascade. However, in patients with cardiovascular diseases this protective mechanism fails for reasons that are unclear. Using both pharmacological and genetic approaches we describe a mechanism by which oxidized low density lipoproteins (oxLDL) associated with dyslipidemia promote platelet activation through impaired PGI2 sensitivity and diminished cAMP signaling. In functional assays using human platelets, oxLDL modulated the inhibitory effects of PGI2, but not a phosphodiesterase (PDE)-insensitive cAMP analog, on platelet aggregation, granule secretion and in vitro thrombosis. Examination of the mechanism revealed that oxLDL promoted the hydrolysis of cAMP through the phosphorylation and activation of PDE3A, leading to diminished cAMP signaling. PDE3A activation by oxLDL required Src family kinases, Syk and protein kinase C. The effects of oxLDL on platelet function and cAMP signaling were blocked by pharmacological inhibition of CD36, mimicked by CD36-specific oxidized phospholipids and ablated in CD36−/− murine platelets. The injection of oxLDL into wild-type mice strongly promoted FeCl3-induced carotid thrombosis in vivo, which was prevented by pharmacological inhibition of PDE3A. Furthermore, blood from dyslipidemic mice was associated with increased oxidative lipid stress, reduced platelet sensitivity to PGI2 ex vivo and diminished PKA signaling. In contrast, platelet sensitivity to a PDE-resistant cAMP analog remained normal. Genetic deletion of CD36 protected dyslipidemic animals from PGI2 hyposensitivity and restored PKA signaling. These data suggest that CD36 can translate atherogenic lipid stress into platelet hyperactivity through modulation of inhibitory cAMP signaling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».