Dual Mechanisms of Action of Self-Delivering, Anti-HIV-1 FANA Oligonucleotides as a Potential New Approach to HIV Therapy
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Currently, the most effective and durable therapeutic option for HIV-1 infection is combination antiretroviral therapy (cART). Although cART is powerful and can delay viral evolution of drug resistance for decades, it is associated with limitations, including an inability to eradicate the virus and a potential for adverse effects. Therefore, it is imperative to discover new HIV therapeutic modalities. In this study, we designed, characterized, and evaluated the in vitro potency of 2′-deoxy-2′-fluoroarabinonucleotide (FANA) modified antisense oligonucleotides (ASOs) targeting highly conserved regions in the HIV-1 genome. Carrier-free cellular internalization of FANA ASOs resulted in strong suppression of HIV-1 replication in HIV-1-infected human primary cells. In vitro mechanistic studies suggested that the inhibitory effect of FANA ASOs can be attributed to RNase H1 activation and steric hindrance of dimerization. Using 5′-RACE PCR and sequencing analysis, we confirmed the presence of human RNase H1-mediated target RNA cleavage products in cells treated with FANA ASOs. We observed no overt cytotoxicity or immune responses upon FANA ASO treatment. Together, our results strongly suggest that FANA ASOs hold great promise for antiretroviral therapy. The dual ability of FANA ASOs to target RNA by recruiting RNase H1 and/or sterically blocking RNA dimerization further enhances their therapeutic potential. Currently, the most effective and durable therapeutic option for HIV-1 infection is combination antiretroviral therapy (cART). Although cART is powerful and can delay viral evolution of drug resistance for decades, it is associated with limitations, including an inability to eradicate the virus and a potential for adverse effects. Therefore, it is imperative to discover new HIV therapeutic modalities. In this study, we designed, characterized, and evaluated the in vitro potency of 2′-deoxy-2′-fluoroarabinonucleotide (FANA) modified antisense oligonucleotides (ASOs) targeting highly conserved regions in the HIV-1 genome. Carrier-free cellular internalization of FANA ASOs resulted in strong suppression of HIV-1 replication in HIV-1-infected human primary cells. In vitro mechanistic studies suggested that the inhibitory effect of FANA ASOs can be attributed to RNase H1 activation and steric hindrance of dimerization. Using 5′-RACE PCR and sequencing analysis, we confirmed the presence of human RNase H1-mediated target RNA cleavage products in cells treated with FANA ASOs. We observed no overt cytotoxicity or immune responses upon FANA ASO treatment. Together, our results strongly suggest that FANA ASOs hold great promise for antiretroviral therapy. The dual ability of FANA ASOs to target RNA by recruiting RNase H1 and/or sterically blocking RNA dimerization further enhances their therapeutic potential.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle