PBI-4050 via GPR40 activation improves adenine-induced kidney injury in mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract PBI-4050 (3-pentylbenzenacetic acid sodium salt), a novel first-in-class orally active compound that has completed clinical Phases Ib and II in subjects with chronic kidney disease (CKD) and metabolic syndrome respectively, exerts antifibrotic effects in several organs via a novel mechanism of action, partly through activation of the G protein receptor 40 (GPR40) receptor. Here we evaluate the effects of PBI-4050 in both WT and Gpr40−/− mice on adenine-induced tubulointerstitial injury, anemia and activation of the unfolded protein response (UPR) pathway. Adenine-induced CKD was achieved in 8-week-old C57BL/6 mice fed a diet supplemented with 0.25% adenine. After 1 week, PBI-4050 or vehicle was administered daily by oral-gavage for 3 weeks. Gpr40−/− mice were also subjected to adenine-feeding, with or without PBI-4050 treatment. PBI-4050 improved renal function and urine concentrating ability. Anemia was present in adenine-fed mice, while PBI-4050 blunted these effects and led to significantly higher plasma erythropoietin (EPO) levels. Adenine-induced renal fibrosis, endoplasmic reticulum (ER) stress and apoptosis were significantly decreased by PBI-4050. In parallel, Gpr40−/− mice were more susceptible to adenine-induced fibrosis, renal function impairment, anemia and ER stress compared with WT mice. Importantly, PBI-4050 treatment in Gpr40−/− mice failed to reduce renal injury in this model. Taken together, PBI-4050 prevented adenine-induced renal injury while these beneficial effects were lost upon Gpr40 deletion. These data reinforce PBI-4050’s use as a renoprotective therapy and identify GPR40 as a crucial mediator of its beneficial effects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».