Using ANG4043, a brain-penetrant anti-HER2 mab, to increase survival in a murine intracranial breast tumor model.
Notice bibliographique
Résumé
e13013 Background: Treatments for metastatic brain tumors originating from HER2-positive breast disease are limited due to the inability of most anti-tumor agents to enter the brain. While the selectively permeable blood-brain barrier (BBB) restricts access of therapeutics such as mAbs to the brain, transcytosis of hormones, nutrients, and other homeostatic modulators is mediated by endogenous receptors such as LRP1, low density lipoprotein receptor-related protein 1. We have created a family of peptides (Angiopeps) that are recognized by LRP1 and enter the brain via transcytosis. Using these proprietary Angiopeps, we have created novel, brain-penetrant Peptide-Drug Conjugates. An iterative process of linker selection and reaction condition optimization led to the discovery of ANG4043, consisting of the Angiopep An2 attached to a trastuzimab biosimilar. This brain-penetrant peptide-mAb conjugate, which displays HER2 binding affinity and in vitro anti-proliferative properties similar to that of the native mAb, was tested in a murine model of breast tumor brain metastases. Methods: Athymic nude mice were stereotactically implanted 1.5 mm anterior and 2.5 mm lateral to bregma with 1X106 BT-474 cells twelve days prior to initiation of drug treatment. Body weight and morbidity/mortality were monitored daily. Results: Median survival in the control group was 45 days, compared with 68 days and 80 days for the 5 mg/kg (p = 0.0005) and 15 mg/kg (p = 0.0003) groups, respectively, demonstrating a 52% and 78% improvement over the control group. Conclusions: These data demonstrate that ANG4043 increases survival in a mouse HER2-positive intracranial tumor model. These results extend the validation of An2 conjugation beyond small molecules and peptides to include larger molecules such as therapeutic mAbs for development of new brain-penetrant anti-tumor therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».