Feasibility and challenges of a biopsy-driven and biomarker discovery clinical trial in metastatic colorectal cancer to identify signatures of clinical resistance.
Notice bibliographique
Résumé
e14108 Background: Biopsy-driven clinical trials are essential to develop personalized therapeutics, since many critical questions are best addressed in the tumor tissue being treated. In the metastatic setting, intrinsic resistance occurs even with the most advanced therapeutic agents, and even in responders, acquired resistance is inevitable. We have designed a prospective study to identify biomarkers of clinical resistance to standard first-line therapy (FOLFOX, XELOX or FOLFIRI in combination with bevacizumab in patients with metastatic CRC (NCT00984048). Methods: Eligible patients have confirmed metastatic CRC, measurable disease, and consent to three needle-core biopsies (NCBs) of a non-resectable liver metastasis before treatment and at resistance. This study is approved at several Quebec hospitals, demonstrating that Research Ethics Boards recognize the value of biopsy-driven studies without therapeutic benefit. Results: Forty patients agreed to partake in this multi-center trial and to provide NCBs. Of these, 5% were non-neoplastic, and 5% had neuroendocrine origins. Using standard operating procedures developed for this trial, we were able to both preserve morphology and obtain high-quality genomic material. We demonstrate that this material is suitable for DNA analysis (array comparative genomic, methylation profiling) and RNA analysis (gene expression profiling, splicing isoforms variants and micro RNA profiling). In parallel, we have generated resistant CRC cell lines resistant to the combination therapy to further study biomarkers of resistance. Challenges in obtaining a biopsy at time of progression include death, patient refusal, heterogeneity of tumors, metastasis at a different organ site, and time constraints for re-biopsy. No significant adverse events were reported related to the biopsy procedure. Conclusions: We conclude that obtaining serial liver NCBs are challenging, but safe and feasible in metastatic CRC patients with unresectable liver disease. This study will provide insight on the relevance of metastatic tissue in assessing signatures of clinical resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,036 | 0,011 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».