Impact of retrospective data verification to prepare the ICON6 trial for use in a marketing authorization application
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The ICON6 trial (ISRCTN68510403) is a phase III academic-led, international, randomized, three-arm, double-blind, placebo-controlled trial of the addition of cediranib to chemotherapy in recurrent ovarian cancer. It investigated the use of placebo during chemotherapy and maintenance (arm A), cediranib alongside chemotherapy followed by placebo maintenance (arm B) and cediranib throughout both periods (arm C). Results of the primary comparison showed a meaningful gain in progression-free survival (time to progression or death from any cause) when comparing arm A (placebo) with arm C (cediranib). As a consequence of the positive results, AstraZeneca was engaged with the Medical Research Council trials unit to discuss regulatory submission using ICON6 as the single pivotal trial. METHODS: A relatively limited level of on-site monitoring, single data entry and investigator's local evaluation of progression were used on trial. In order to submit a license application, it was decided that (a) extensive retrospective source data verification of medical records against case report forms should be performed, (b) further quality control checks for accuracy of data entry should be performed and (c) blinded independent central review of images used to define progression should be undertaken. To assess the value of these extra activities, we summarize the impact on both efficacy and safety outcomes. RESULTS: Data point changes were minimal; those key to the primary results had a 0.47% error rate (36/7686), and supporting data points had a 0.18% error rate (109/59,261). The impact of the source data verification and quality control processes were analyzed jointly. The conclusion drawn for the primary outcome measure of progression-free survival between arm A and arm C was unchanged. The log-rank test p-value changed only at the sixth decimal place, the hazard ratio does not change from 0.57 with the exception of a marginal change in its upper bound (0.74-0.73) and the median progression-free survival benefit from arm C remained at 2.4 months. Separately, the blinded independent central review of progression scans was performed as a sensitivity analysis. Estimates and p values varied slightly but overall demonstrated a difference in arms, which is consistent with the initial result. Some increases in toxicity were observed, though these were generally minor, with the exception of hypertension. However, none of these increases were systematically biased toward one arm. CONCLUSION: The conduct of this pragmatic, academic-sponsored trial was sufficient given the robustness of the results, shown by the results remaining largely unchanged following retrospective verification despite not being designed for use in a marketing authorization. The burden of such comprehensive retrospective effort required to ensure the results of ICON6 were acceptable to regulators is difficult to justify.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Étiquettes directes de modèles (non validées)
Étiquettes de catégorie et de devis d'étude par modèle, issues des rondes d'étiquetage. C'est une sortie machine, non validée, et le désaccord entre modèles est livré comme donnée. Aucun devis ici n'est encore validé contre MEDLINE.
| Bras | Catégories | Devis d'étude | Confiance |
|---|---|---|---|
| gemma | Métarecherche Domaine: Reproductibilité · Genre: Empirique Porte sur le système de recherche canadien: non · Porte sur un sujet canadien: non | Observationnel | high |
| gpt | Métarecherche Domaine: Reproductibilité · Genre: Empirique Porte sur le système de recherche canadien: non · Porte sur un sujet canadien: non | Autre devis | high |
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,016 | 0,036 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéeÉtiqueté directement par 2 modèles lisant le dossier complet.
Les modèles divergent sur des parties de cette classification; chaque voix est préservée dans la section en fin de page.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».