A phase I study of the pan-Bcl2 family inhibitor GX15–070, administered as a 3-hour weekly infusion in patients with refractory solid tumors or lymphomas
Notice bibliographique
Résumé
3081 Background: GX15–070 is an antagonist of the BH3-binding groove of the bcl-2 family of anti apoptotic proteins. GX15–070 activates apoptosis in vitro and exhibits clinical activity in chronic lymphocytic leukemia (O’Brien et al, ASH 2005) with a recommended phase II dose of 28 mg/m2 every 3 weeks with DLT of grade 3 infusional CNS toxicities. Methods: In a standard titration design, 4 cohorts of 3 patients (pt) were treated with 5mg/m2 - 14 mg/m2 IV infused over 3 hours, weekly. Each cycle of therapy consisted of 4 weekly infusions. Pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamic (PD) response based on plasma oligonucleosomal DNA levels were evaluated. Results: N=15 pts were treated. Median age was 58 (range 24–71). Median number of prior regimens was 4 (range 1–11). A total of 105 infusions (26 cycles) was administered. GX15–070 underwent first order elimination kinetics with a short initial distribution phase (α t1/2=0.6 h), followed by a longer elimination γphase (t1/2=43.8 h). At the 14 mg/m2 dose level, median C max and AUC values were 98 ng/ml and 276 ng.hr/ml, respectively. The coefficient of variation was low at 38%. Adverse events have mostly been observed during or shortly after the infusion and have been transient. The most common pertain to the central nervous and gastro-intestinal system (drowsiness, euphoria, ataxia, and abdominal pain). Most toxicities were mild to moderate, with the exception of grade 3 pain experienced by 2/2 pts with Hodgkin’s disease, that resolved rapidly but resulted in treatment discontinuation in 1 patient. One episode of Grade 3 infusional CNS toxicity was reported at 14 mg/m2 requiring the inclusion of 6 patients with no further DLT. No neutropenia, thrombocytopenia or lymphopenia have been reported. The MTD has not been reached. Mean increase in plasma oligonucleosomal DNA was 36 fold (range 0–182 fold) over baseline. Best response to treatment to date : SD ≥ 8 weeks (4); PD (5); too early (6). Conclusion: Weekly GX15–070 as been well tolerated at doses showing biological activity. Dose escalation will be pursued up to 28 mg/m2 weekly. No significant financial relationships to disclose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».