Patient Benefit and Risk in Anticancer Drug Development: A Systematic Review of the Ixabepilone Trial Portfolio
Notice bibliographique
Résumé
Abstract OBJECTIVE To describe the patient burden and benefit, and the dynamics of trial success in the development of ixabepilone—a drug that was approved in the US but not in Europe. DATA SOURCES Trials were captured by searching Embase and MEDLINE on July 27, 2015. STUDY SELECTION Inclusion: 1) primary trial reports, 2) interventional trials, 3) human subjects, 4) phase 1 to phase 3, 5) trials of ixabepilone in monotherapy or combination therapy of 6) pre-licensure cancer indications. Exclusion: 1) secondary reports, 2) interim results, 3) meta-analyses, 4) retrospective/observational studies, 5) laboratory analyses ( ex vivo tissues), 6) reviews, 7) letters, editorials, guidelines, interviews, abstract-only and poster presentations. DATA EXTRACTION AND SYNTHESIS Data were independently double-extracted and differences between coders were reconciled by discussion. MAIN OUTCOMES AND MEASURES We measured risk using the number of drug-related adverse events that were grade 3 or higher, benefit by objective response rate and trial outcomes by whether studies met their primary endpoint with acceptable safety. RESULTS We identified 39 publications of ixabepilone monotherapy and 23 primary publications of combination therapy, representing 5615 patients and 1598 patient-years of involvement over 11 years and involving 17 different malignancies. In total, 830 patients receiving ixabepilone experienced objective tumour response (16%, 95% CI 12.5%–20.1%), and 74 died from drug-related toxicites (2.2%, 95% CI 1.6%–2.9%). Responding indications and combinations were identified very quickly; thereafter, the search for additional responding indications or combinations did not lead to labelling additions. A total of 11 “uninformative” trials were found, representing 27% of studies testing efficacy, 208 grade 3–4 events and 226 patient-years of involvement (21% and 26% of the portfolio total, respectively). After the European Medicines Agency rejected ixabepilone for licensing, all further trial activity involving ixabepilone was pursued outside of Europe. DISCUSSION Risk/benefit for patients who enrolled in trials of non-approved indications of ixabepilone did not improve over the course of the drug’s development. Clinical value was discovered very quickly; however, a large fraction of trials were uninformative.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,037 | 0,127 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,011 | 0,009 |
| Bibliométrie | 0,015 | 0,015 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».