Leveraging biobank-scale rare and common variant analyses to identify <i>ASPHD1</i> as the main driver of reproductive traits in the 16p11.2 locus
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Whereas genome-wide association studies (GWAS) allowed identifying thousands of associations between variants and traits, their success rate in pinpointing causal genes has been disproportionately low. Here, we integrate biobank-scale phenotype data from carriers of a rare copy-number variant (CNV), Mendelian randomization and animal modeling to identify causative genes in a GWAS locus for age at menarche (AaM). We show that the dosage of the 16p11.2 BP4-BP5 interval is correlated positively with AaM in the UK and Estonian biobanks and 16p11.2 clinical cohorts, with a directionally consistent trend for pubertal onset in males. These correlations parallel an increase in reproductive tract disorders in both sexes. In support of these observations, 16p11.2 mouse models display perturbed pubertal onset and structurally altered reproductive organs that track with CNV dose. Further, we report a negative correlation between the 16p11.2 dosage and relative hypothalamic volume in both humans and mice, intimating a perturbation in the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) axis. Two independent lines of evidence identified candidate causal genes for AaM; Mendelian randomization and agnostic dosage modulation of each 16p11.2 gene in zebrafish gnrh3:egfp models. ASPHD1 , expressed predominantly in brain and pituitary gland, emerged as a major phenotype driver; and it is subject to modulation by KCTD13 to exacerbate GnRH neuron phenotype. Together, our data highlight the power of an interdisciplinary approach to elucidate disease etiologies underlying complex traits.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».