Impact of the Position of the Chemically Modified 5-Furyl-2′-Deoxyuridine Nucleoside on the Thrombin DNA Aptamer–Protein Complex: Structural Insights into Aptamer Response from MD Simulations
Notice bibliographique
Résumé
Aptamers are functional nucleic acids that bind to a range of targets (small molecules, proteins or cells) with a high affinity and specificity. Chemically-modified aptamers are of interest because the incorporation of novel nucleobase components can enhance aptamer binding to target proteins, while fluorescent base analogues permit the design of functional aptasensors that signal target binding. However, since optimally modified nucleoside designs have yet to be identified, information about how to fine tune aptamer stability and target binding affinity is required. The present work uses molecular dynamics (MD) simulations to investigate modifications to the prototypical thrombin-binding aptamer (TBA), which is a 15-mer DNA sequence that folds into a G-quadruplex structure connected by two TT loops and one TGT loop. Specifically, we modeled a previously synthesized thymine (T) analog, namely 5-furyl-2'-deoxyuridine (5FurU), into each of the six aptamer locations occupied by a thymine base in the TT or TGT loops of unbound and thrombin bound TBA. This modification and aptamer combination were chosen as a proof-of-principle because previous experimental studies have shown that TBA displays emissive sensitivity to target binding based on the local environment polarity at different 5FurU modification sites. Our simulations reveal that the chemically-modified base imparts noticeable structural changes to the aptamer without affecting the global conformation. Depending on the modification site, 5FurU performance is altered due to changes in the local environment, including the modification site structural dynamics, degree of solvent exposure, stacking with neighboring bases, and interactions with thrombin. Most importantly, these changes directly correlate with the experimentally-observed differences in the stability, binding affinity and emissive response of the modified aptamers. Therefore, the computational protocols implemented in the present work can be used in subsequent studies in a predictive way to aid the fine tuning of aptamer target recognition for use as biosensors (aptasensors) and/or therapeutics.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».