Characterization of novel germ line p53 mutations associated with pediatric adrenocortical cancer
Notice bibliographique
Résumé
2525 Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare form of childhood cancer often associated with the Li-Fraumeni and Beckwith-Wiedemann syndromes. Our laboratory is interested in studying the functional properties of distinct ACC-associated p53 alterations. Five unique p53 point mutations (152L, 219S, 235D, 275ter, 337H) present in adrenocortical tumors were identified and, by means of site-directed mutagenesis, p53 sequences harboring these mutations were generated and have been analyzed in order to understand their biological properties and impact in adrenocortical cell transformation. Here we demonstrate that, with the exception of mutant p53-337H, whose activity seems to be pH-sensitive, each amino acid substitution conferred complete loss of wild-type function as shown by impaired transcriptional activity towards a p53-responsive promoter and absence of growth suppression when these p53 mutant sequences were ectopically expressed in two distinct cell lines. Moreover, three (152L, 219S, 235D) were able to act in a dominant-negative fashion abrogating p53-dependent transcriptional activity when co-transfected with wild-type p53. Currently we are exploring whether synthetic molecules including PRIMA-1, geldanamycin and others that stabilize the p53 core domain can rescue wild-type p53 function in adrenocortical cell lines. We hypothesize that the binding of chaperone molecules to these mutant proteins might be affected by these agents and understanding the mechanism by which these compounds can rescue p53 functionality may establish them as novel anticancer agents for these highly chemo-resistant tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».