Gonadal mosaicism of large terminal de novo duplication and deletion in siblings with variable intellectual disability phenotypes
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Intellectual disability (ID) is a complex condition that can impact multiple domains of development. The genetic contribution to ID's etiology is significant, with more than 100 implicated genes and loci currently identified. The majority of such variants are rare and de novo genetic mutations. METHODS: We have applied whole-genome microarray to identify large, rare, clinically relevant copy number variants (CNVs). We have applied well-established algorithms for variants call. Quantitative polymerase chain reaction (qPCR) was applied to validate the variants using three technical replicates for each family member. To assess whether the copy number variation was due to balanced translocation or mosaicism, we further conducted droplet digital PCR (ddPCR) on the whole family. We have, as well, applied "critical-exon" mapping, human developmental brain transcriptome, and a database of known associated neurodevelopmental disorder variants to identify candidate genes. RESULTS: Here we present two siblings who are both impacted by a large terminal duplication and a deletion. Whole-genome microarray revealed an 18.82 megabase (MB) duplication at terminal locus (7q34-q36.3) of chromosome 7 and a 3.90 MB deletion impacting the terminal locus (15q26.3) of chromosome 15. qPCR and ddPCR experiments confirmed the de novo origin of the variants and the co-occurrence of these two de novo events among the siblings, but their absence in both parents, implicates an unbalanced translocation that could have mal-segregated among the siblings or a possible germline mosaicism. These terminal events impact IGF1R, CNTNAP2, and DPP6, shown to be strongly associated with neurodevelopmental disorders. Detailed clinical examination of the siblings revealed the presence of both shared and distinct phenotypic features. CONCLUSIONS: This study identified two large rare terminal de novo events impacting two siblings. Further phenotypic investigation highlights that even in the presence of identical large high penetrant variants, spectrum of clinical features can be different between the siblings.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».