Loss of MLKL Decreases Necrotic Core but Increases Macrophage Lipid Accumulation In Atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Objectives During the advancement of atherosclerosis, the cellularity of the plaque is governed by the influx of monocyte-derived macrophages and their turnover via apoptotic and non-apoptotic forms of cell death. Previous reports have demonstrated that programmed necrosis, or necroptosis, of macrophages within the plaque contribute to necrotic core formation. Knockdown or inhibition of the necrosome components RIPK1 and RIPK3 slow the progression of atherosclerosis, and activation of the terminal step of necroptosis, MLKL, has been demonstrated in advanced human atherosclerotic plaques. However, whether MLKL directly contributes to lesion development and necrotic core formation has not been investigated. Approaches and Results MLKL expression was knocked down in atherogenic Apoe - knockout mice via subcutaneous administration of antisense oligonucleotides (ASO). During advanced atherogenesis, Mlkl knockdown potently reduced cell death in the plaque, with a significant reduction in the necrotic core. However, total lesion area in the aortic sinus remained unchanged. Furthermore, treatment with the MLKL ASO unexpectedly reduced circulating cholesterol levels compared to control ASO, while staining for lipids within the plaque was significantly increased. Peritoneal macrophages transfected with the MLKL ASO showed increased lipid loading upon incubation with modified cholesterol-rich lipoproteins. In lipid-loaded macrophages, MLKL co-localized with Rab7, a marker of the late endosome. Conclusions These studies confirm the requirement for MLKL as the executioner of necroptosis, and as such a significant contributor to the necrotic core during atherogenesis. We also identified a previously unknown role for MLKL in interacting with endosomal trafficking components to regulate lipid uptake in macrophages during atherogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».