Molecular bases for sensitivity to figitumumab (CP-751,871) in NSCLC
Notice bibliographique
Résumé
8091 Background: Signaling of Insulin like Growth Factors (IGFs) through the IGF type 1 receptor (IGF-IR) induces tumor resistance to cancer therapy. Bioavailability of IGFs is regulated by IGF-binding proteins (IGFBP), of which IGFBP3 is the most abundant. Figitumumab (F) (CP-751,871), a specific IGF-IR inhibitor, has shown phase 2 activity in NSCLC in some histologies (i.e., squamous cell and adenocarcinoma) but not others (i.e, large cell or NOS tumors). Methods: Protein expression of members of the IGF-IR pathway, EGFR and differentiation markers was determined in core biopsies from 230 NSCLC pts, including 52 pts enrolled in F trials. Plasma concentration of IGF-1 and related proteins was determined in 159 NSCLC pts in F trials. Gene expression profiling was conducted in 35 NSCLC cell lines treated with F. Results: Squamous NSCLC had the highest IGF-IR expression (p=0.057). An association with better outcome was seen for E-cadherin expression (HR =0.62, 0.46–0.82 95% CI, p=0.005) and clustering by E-cadherin levels revealed a strong correlation between IGF-IR and EGFR expression in the high E-cadherin group (p<0.001). This subset included 73% of the squamous cell tumors investigated (N=44). Plasma levels of free IGF-1 (fIGF-1) were low and not predictive of response in squamous cell. In contrast, pts with adenocarcinoma had high plasma fIGF-1 levels (p=0.06) that correlated with vimentin expression (Rho=0.732, p=0.06), and both fIGF-1 and vimentin were predictive of F clinical benefit (p=0.03). Large cell/NOS NSCLC expressed the highest levels of vimentin (p<0.001) but had low E-cadherin and IGF-IR expression and low fIGF-1 plasma levels. Analysis of anchorage independent growth in NSCLC cell lines confirmed that F activity is independently associated to IGF-IR overexpression (p=0.02) and IGFBP3 under-expression (p=0.009). Conclusions: IGF-IR overexpression and increased free IGFs/low IGFBP are key independent mechanisms of sensitivity to F in NSCLC of squamous and adenocarcinoma cell histologies. [Table: see text] [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».